单次运动通过脂联素诱导的APPL1核转位介导前扣带回皮层快速抗抑郁作用

本研究针对现有抗抑郁治疗起效慢、副作用大等问题，探索了单次运动诱导快速抗抑郁效应的神经机制。研究人员通过动物实验结合临床观察，发现运动通过激活脂联素（Adiponectin）-AdipoR1-APPL1信号通路，促进前扣带回皮层（ACC）谷氨酸能神经元中APPL1核转位，进而通过组蛋白乙酰化调控突触蛋白表达与树突棘生成，最终产生快速抗抑郁效果。该研究首次揭示运动通过外周脂肪-脑轴调控表观遗传机制实现快速抗抑郁，为开发新型快速起效抗抑郁策略提供了新靶点。

抑郁症是全球范围内致残的主要原因之一，现有抗抑郁药物存在起效延迟、治疗抵抗率高和副作用大等局限性。近年来，研究发现单次运动能快速改善抑郁症状，但其神经机制尚不明确。本研究通过整合临床研究与动物实验，首次揭示了单次运动通过脂联素-AdipoR1信号通路激活前扣带回皮层（ACC）谷氨酸能神经元，并诱导适配蛋白APPL1核转位，进而通过表观遗传调控突触可塑性，产生快速抗抑郁作用。

研究团队通过以下关键技术方法展开探索：

1. 1.
   临床研究采用单臂前后测试设计，招募健康参与者进行30分钟有氧跑步，通过Profile of Mood States（POMS）量表评估运动前后情绪状态；
2. 2.
   动物实验建立慢性不可预知应激模型，通过行为学测试（如强迫游泳实验、悬尾实验等）评估单次跑步运动的抗抑郁效果；
3. 3.
   全脑c-Fos图谱分析结合免疫荧光染色、在体钙成像技术鉴定运动激活的关键脑区与神经元类型；
4. 4.
   化学遗传学操控、病毒介导的基因敲减/过表达技术验证特定通路功能；
5. 5.
   蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定、核质分离及在体双光子成像等技术分析分子机制与结构可塑性变化。

单次运动可快速改善抑郁症状

临床研究发现，30分钟有氧运动显著降低有抑郁症状参与者的总情绪紊乱值，并提升积极情绪。动物实验进一步证实，单次运动在2小时内即可缓解应激诱导的抑郁样行为，且效果可持续至24小时。

ACC谷氨酸能神经元是运动抗抑郁的关键靶点

全脑c-Fos图谱显示ACC是运动后激活最显著的脑区之一。化学遗传学实验表明，抑制ACC谷氨酸能神经元会阻断运动的抗抑郁效应，而激活这些神经元可直接模拟抗抑郁作用。

脂联素-AdipoR1信号通路驱动神经元激活

运动后血清和内侧前额叶皮层（mPFC）脂联素水平升高，且mPFC脂联素浓度与抑郁行为改善呈负相关。AdipoR1在ACC谷氨酸能神经元中高表达，敲除脂联素或特异性敲减ACC谷氨酸能神经元中的AdipoR1均能阻断运动诱导的神经元激活与抗抑郁效应。

APPL1核转位介导表观遗传与突触可塑性重塑

运动后2小时，APPL1在ACC谷氨酸能神经元中发生核转位，并伴随组蛋白H4乙酰化水平升高及突触蛋白（如GluR1、PSD95）表达增加。应用核转运抑制剂importazole或肽段TAT-APPL1^NLS阻断APPL1核转位后，树突棘新生与抗抑郁作用均被抑制。

本研究首次阐明单次运动通过脂肪-脑轴（adipocyte-brain crosstalk）调控ACC谷氨酸能神经元的表观遗传与结构可塑性，产生快速抗抑郁效应。该机制的核心在于脂联素激活AdipoR1后驱动APPL1核转位，通过拮抗组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）促进组蛋白乙酰化与突触相关基因转录。这一发现不仅揭示了运动抗抑郁的新机制，也为靶向AdipoR1开发快速起效抗抑郁疗法提供了理论依据。未来研究需进一步验证该通路在女性模型中的普适性，并探索其与其他脑区（如前边缘皮层、杏仁核）的协同作用。