外周血KIT D816V突变在过敏反应或系统性肥大细胞活化患者中的患病率及临床意义

本研究针对肥大细胞克隆性疾病（cMCD）诊断延迟的临床难题，由Karin Hartmann等多中心团队开展了PROSPECTOR研究，旨在评估过敏反应或系统性肥大细胞活化（MCA）患者外周血中KIT D816V突变的患病率。结果显示，在381例患者中KIT D816V检出率达4%，其中80%突变阳性患者基础血清类胰蛋白酶（BST）<20 ng/mL，同时发现8%患者存在cMCD。该研究证实了对中重度过敏反应患者进行KIT D816V筛查的临床价值，为早期诊断cMCD提供了重要依据。

在过敏性疾病领域，严重过敏反应（anaphylaxis）是危及生命的急症，而背后可能隐藏着更为复杂的病因——肥大细胞（mast cell）的异常活化。其中，肥大细胞克隆性疾病（clonal mast cell disease, cMCD），特别是系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis），是其重要原因之一。这类疾病的诊断金标准是骨髓活检，但这是一种有创检查，且由于患者症状多变、缺乏特异性，临床诊断常常被延迟，导致患者无法得到及时、正确的管理。有没有一种更便捷、无创的方法来帮助早期识别这些潜在的患者呢？近年来，研究者将目光投向了KIT D816V这一基因突变。该突变是cMCD的标志性分子事件，驱动着肥大细胞的异常增殖和活化。理论上，通过高灵敏度的检测方法，或许能在患者的循环外周血（peripheral blood, PB）中捕捉到这一突变的踪迹，从而为无创筛查打开一扇窗。然而，在那些主要表现为过敏反应或系统性肥大细胞活化（mast cell activation, MCA）症状的患者群体中，KIT D816V突变的确切患病率究竟如何，此前仍是一个未知数，这也正是由Karin Hartmann、Ivan Alvarez-Twose、Jonathan A. Bernstein等多位专家领衔的国际多中心团队开展PROSPECTOR研究（临床试验注册号NCT04811365）的核心动因。该研究旨在明确评估在有特定严重过敏表现的患者外周血中KIT D816V突变的流行情况，其成果发表于权威期刊《Journal of Allergy and Clinical Immunology》。

本研究主要采用了高灵敏度的分子检测技术对外周血样本进行KIT D816V突变分析，同时结合了基础血清类胰蛋白酶（basal serum tryptase, BST）水平的检测以及遗传性α-类胰蛋白酶增多症（Hereditary alpha-tryptasemia, HaT）的基因分型。研究纳入了来自多个中心的特定患者队列，这些患者均符合预设的严重临床标准。

背景

研究背景指出，KIT D816V突变是克隆性肥大细胞疾病（cMCD）（包括系统性肥大细胞增多症）的一个标志。cMCD的诊断常常因症状多变而延迟，直到进行确认性的骨髓活检。在外周血（PB）中筛查KIT D816V变异可能有助于诊断。然而，在患有过敏反应或肥大细胞活化（MCA）症状的患者中，KIT D816V的患病率尚属未知。

目的

本研究旨在确定在有过敏反应或系统性MCA症状的患者外周血中KIT D816V突变的患病率。

方法

PROSPECTOR研究（NCT04811365）纳入了符合特定标准的过敏反应或系统性MCA症状患者。这些标准包括：（1）对膜翅目昆虫叮咬发生中度至重度过敏反应；（2）在伴有心血管受累的中度至重度过敏反应期间，类胰蛋白酶水平较基线升高≥20% + 2 ng/mL；和/或（3）心血管系统及≥1个其他器官系统受累，且基础血清类胰蛋白酶（BST）水平≥8 ng/mL。研究对患者的外周血KIT D816V突变、遗传性α-类胰蛋白酶增多症（HaT）状态以及BST水平进行了集中评估。

结果

在381名入组患者中，分别有179名、76名和203名患者符合标准1、2和/或3。结果显示，15名（4%）患者的外周血中检测到KIT D816V突变；在这15名患者中，有12名（80%）的BST水平<20 ng/mL。大多数携带KIT D816V突变的患者（11/15, 73%）曾经历过Ring-Messmer III/IV级（即重度）过敏反应。此外，通过本地随访，另有14名BST水平>11.4 ng/mL且不伴有HaT的患者被诊断为cMCD。这使得PROSPECTOR研究中确诊cMCD的患者总数达到29例，占所有381例患者的8%。研究还发现，总体HaT的患病率为138/381（36%）。

结论

PROSPECTOR研究证实，在过敏反应或系统性MCA症状患者中，KIT D816V突变具有有意义的患病率。这表明，在该患者群体中，需要进行更频繁和灵敏的KIT D816V筛查。

临床意义

本研究结论强调，潜在的cMCD在中重度过敏反应和MCA症状患者中的患病率比以往认识的要高。因此，应对该患者群体更频繁地进行KIT D816V筛查。

综上所述，PROSPECTOR研究是一项具有重要临床启示的多中心研究。它首次在一个经过严格定义的、具有中重度过敏反应或系统性肥大细胞活化症状的大型患者队列中，系统地评估了外周血KIT D816V突变的患病率。研究不仅揭示了4%的突变检出率，更重要的是指出，高达80%的突变阳性患者其BST水平并未达到传统上提示系统性肥大细胞增多症的较高阈值（<20 ng/mL），这挑战了仅凭BST水平进行筛查的局限性。结合后续本地诊断，最终cMCD的患病率达到8%，以及高达36%的HaT患病率，清晰地描绘了该患者群体复杂的分子背景。这些发现强有力地表明，对于表现为严重过敏反应的患者，尤其是Ring-Messmer III/IV级的患者，无论其BST水平如何，将高灵敏度的外周血KIT D816V突变检测纳入常规筛查流程，对于早期发现潜在的cMCD、实现精准诊断和改善患者预后具有至关重要的意义。该研究为修订相关临床实践指南提供了高级别证据。