Nature：神奇新发现，人工智能辅助激光标记揭示癌症起源

细胞分裂过程中，染色体异常——即染色体数目或结构的缺陷——可能发生，并导致一些侵袭性极强的癌症。一项新研究揭示了正常细胞中染色体异常的产生机制、发生频率以及各种因素如何影响这些频率。为此，科学家们开发了一种名为MAGIC的新型多功能人工智能（AI）工具，它将自动化显微镜和图像分析与单细胞基因组测序相结合。通过这种方式了解癌症的分子起源，有望为未来开发更有效的基因检测工具和潜在的医疗预防策略铺平道路。

人体依靠精确的基因指令来维持正常功能，而癌症的发生正是源于这些指令的紊乱。随着时间的推移，当细胞积累了基因错误后，它们就会挣脱正常的生长调控，过度分裂。染色体异常——染色体的数量和结构缺陷——是这一过程常见的初始步骤，往往会导致正常细胞癌变。 

欧洲分子生物学实验室海德堡分部科贝尔研究小组的研究人员开发了一种新型人工智能工具，它提供了一种强大的方法，可以深入了解此类染色体异常的根本原因。这些知识最终可能有助于科学家了解癌症的起源。

“染色体异常是导致某些侵袭性癌症的主要驱动因素，并且与患者死亡、转移、复发、化疗耐药性和肿瘤快速发展密切相关，”欧洲分子生物学实验室（EMBL）高级科学家、发表在《自然》杂志上的这篇新论文的资深作者Jan Korbel表示。 “我们想了解是什么决定了细胞发生此类染色体改变的可能性，以及当一个原本正常的细胞分裂时，这种异常的发生速率是多少。”

染色体异常导致癌症的观点并非新观点。事实上，早在一百多年前，德国科学家西奥多·博韦里就基于显微镜研究首次提出假设，认为细胞内异常的染色体成分会促进癌症的发生发展。 

然而，由于在任何特定时间只有一小部分细胞表现出染色体异常，而且这些细胞通常会在自然选择过程中死亡（或被淘汰），因此检测这些细胞一直以来都是一项关键挑战。科学家们必须在显微镜下手动识别这些细胞，而且一次只能分离出极少数细胞进行进一步分析。 

科贝尔研究小组的研究科学家Theodor Boveri在与欧洲分子生物学实验室 (EMBL) 的其他团队合作解决类似挑战后，找到了解决这一问题的方案。他和他的合作者开发了一种新的自主系统，该系统结合了自动化显微镜、单细胞测序和人工智能，他们将其命名为机器学习辅助基因组学和成像融合系统(MAGIC)。 

“激光标签”技术可精确识别和标记细胞

本质上，MAGIC 的工作原理就像一场全自动的激光枪战游戏。它能识别出具有特定可见特征的“敌人”，也就是细胞。在这项研究中，科学家们重点关注了一种名为“微核”的细胞结构。微核是细胞内微小的封闭结构，其中包含一小部分细胞DNA，这部分DNA是从大部分基因组中分离出来的。含有微核的细胞往往会产生新的染色体异常，这使得它们更容易癌变。 

一旦检测到含有微核的细胞，该系统就会使用激光对其进行“标记”。为此，科学家们使用了一种光转换染料——一种荧光分子，当受到光照射时会发生化学变化，从而改变其发出的光的颜色。  

Korbel说：“这个项目将我的许多兴趣结合起来了。它涉及基因组学、显微成像和机器人自动化。在2020年新冠疫情封锁期间，我得以花大量时间学习并将人工智能计算机视觉技术应用于我们之前收集的生物图像数据。之后，我们设计了实验来验证并进一步推进这项研究。”

MAGIC 的实际工作原理如下：首先，一台自动化显微镜拍摄一系列细胞样本的图像。然后，一个基于人工标注的含微核细胞数据集训练的机器学习算法扫描这些图像。当算法识别出含有微核的细胞时，它会将这些细胞的位置信息传递给显微镜，并指示显微镜专门照射这些细胞，从而对其进行永久标记。之后，可以使用流式细胞术等方法轻松地将这些标记细胞与仍然存活的细胞分离，并对其进行更深入的分析，例如分析其细胞基因组。 

MAGIC系统实现了以往耗时费力且容易出错的微核细胞检测过程的自动化，使科学家能够以前所未有的规模和速度研究此类细胞。利用该方法，科学家可以在不到一天的时间内分析近10万个细胞。 

研究团队利用MAGIC技术分析了源自正常人体细胞的培养细胞中的染色体异常。结果表明，超过10%的细胞分裂会导致某种自发性染色体异常，而当特定基因——p53（一种著名的肿瘤抑制基因）发生突变时，这一比例几乎翻倍。科学家们还研究了其他染色体异常形成的诱因和影响因素，例如染色体中双链DNA断裂的存在及其位置。

该研究涉及 EMBL 内外的合作，其中 EMBL 海德堡的先进光学显微镜设施 (ALMF) 和 Pepperkok 团队、EMBL-EBI 的 Isidro Cortes-Ciriano 团队以及德国癌症研究中心 (DKFZ) 的 Andreas Kulozik 团队做出了重要贡献，该团队也是 EMBL 和海德堡大学分子医学合作单位 (MMPU) 的一部分。

MAGIC 是一种用途广泛且适应性强的技术。虽然科学家们在本研究中训练它来识别含有微核的细胞，但理论上，该算法可以利用多种不同类型的数据集进行训练，以检测不同的细胞特征。 

Boveri 说：“只要你有一个特征可以通过视觉与‘普通’细胞区分开来，你就可以借助人工智能训练系统来检测它。因此，我们的系统有潜力推动生物学众多领域未来的发现。”