综述：靶向细胞死亡-免疫相互作用在癌症中重塑肿瘤免疫微环境的治疗策略

本综述系统探讨了细胞死亡（RCD）与免疫激活之间的相互作用，重点聚焦于免疫原性细胞死亡（ICD）通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）重塑肿瘤免疫微环境（TIME）的机制。文章深入分析了不同RCD模式（如凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡等）对免疫细胞浸润、活化和功能的双重影响，并总结了利用化疗、放疗、溶瘤病毒、肿瘤疫苗和纳米技术等诱导ICD的新型治疗策略，旨在为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供新见解。

背景

免疫系统在抗癌防御中扮演着核心角色，通过协调抗肿瘤反应来抑制恶性肿瘤的发生、进展和转移。调节性细胞死亡（RCD）通路与免疫激活之间的相互作用，特别是免疫原性细胞死亡（ICD），已成为癌症免疫学研究的关键。ICD是指肿瘤细胞死亡并释放损伤相关分子模式（DAMPs）和其他信号分子，从而重塑肿瘤免疫微环境（TIME）的一种特殊形式的RCD。尽管经典的RCD通路已较为明确，但ICD的诱导剂、TIME动态的时空调控以及免疫细胞的功能状态仍未完全阐明。

细胞死亡

肿瘤细胞通过逃避正常的细胞死亡机制（包括RCD和非程序性细胞死亡）来维持其生存和增殖。RCD对于肿瘤生长和耐药性至关重要。肿瘤细胞抵抗凋亡，通过自噬在应激下存活，并通过破坏铁稳态避免铁死亡。这些机制促进了肿瘤的发展和转移，并为新的治疗策略提供了机会。

凋亡

半胱天冬酶（Caspase）通过蛋白水解切割特定底物介导内在和外在凋亡通路。内在通路通过线粒体外膜透化（MOMP）启动，导致细胞色素c释放、APAF1依赖性凋亡体组装和caspase-9激活。凋亡蛋白抑制剂（IAPs）通过拮抗caspase活性来抑制这一级联反应。外在凋亡由死亡受体-配体相互作用启动，招募FADD并激活caspase-8。Caspase-8然后切割效应caspase和促凋亡Bcl-2家族成员BID，产生tBID。tBID促进MOMP、细胞色素c释放和内在通路的激活，建立了一个正向凋亡循环。

坏死性凋亡

坏死性凋亡是一种调节性的坏死性细胞死亡形式，关键地调节炎症和免疫过程。它通过死亡受体或细胞内核酸传感器的激活启动，汇聚于RIPK3的磷酸化。激活的RIPK3磷酸化MLKL，诱导其寡聚化形成坏死小体复合物并易位至质膜，导致致命的膜透化和细胞器损伤。随后释放的促炎介质放大了免疫激活。

焦亡

焦亡是一种由炎症caspase和炎症小体 orchestrated 的促炎性RCD。炎症小体激活导致caspase-1激活，进而切割gasdermin D（GSDMD）。其N端片段寡聚化在质膜上形成孔道，驱动细胞质肿胀、染色质凝集和促炎介质释放。非经典通路由革兰氏阴性细菌LPS通过caspase-4/5（人）或caspase-11（鼠）启动，直接切割GSDMD。细胞毒性淋巴细胞如自然杀伤（NK）细胞和CD8⁺ T细胞利用焦亡进行抗肿瘤免疫。

自噬

自噬是通过溶酶体降解多余或受损的胞质成分来维持细胞稳态的重要机制。巨自噬通路受营养感应通路动态调节，特别是mTORC1（抑制性）和AMPK（激活性）通路。自噬在肿瘤发生中扮演双重角色：在肿瘤起始阶段，它通过消除基因毒性成分和维持基因组稳定性而作为肿瘤抑制因子；而在已形成的癌症中，它在营养缺乏条件下促进肿瘤细胞存活并通过适应性代谢重编程促进转移进展。

铁死亡

铁死亡是一种非凋亡性、铁依赖性的RCD模式，其特征是形态学特征，由胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统Xc^-（SLC7A11/SLC3A2）失活驱动，这损害了谷胱甘肽（GSH）的生物合成并使GPX4（一种中和脂质过氧化物的关键硒蛋白）失活。因此，脂质过氧化物的不受控传播最终导致氧化性膜损伤和细胞裂解。自噬相关机制通过调节铁代谢进一步增强铁死亡。

铜死亡

铜死亡是一种新型的铜依赖性细胞死亡模式，其机制与线粒体三羧酸（TCA）循环功能障碍相关。该通路由铜离子载体elesclomol启动，它促进Cu(II)的线粒体摄取。随后通过铁氧还蛋白1（FDX1）还原为Cu(I)，使铜能够与硫辛酰化的TCA循环酶（如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT））结合，诱导硫辛酰化蛋白的寡聚化、铁硫（Fe-S）簇的不稳定和蛋白质毒性崩溃。

PANoptosis

PANoptosis是Kanneganti等人于2019年首次概念化的一种独特的炎症性RCD，其特征在于焦亡、凋亡和坏死性凋亡同时激活。它代表了一种针对病原体和外部刺激的特殊宿主防御机制。PANoptosome作为PANoptosis的分子支架，以刺激依赖性方式组装，将上游传感器与下游效应器整合，同时参与多个死亡通路。

二硫化物死亡

在葡萄糖剥夺条件下，SLC7A11过表达驱动过度的NADPH消耗，导致胱氨酸衍生的二硫化物异常积累并引发二硫化物应激，最终导致快速细胞死亡。这促进了细胞骨架蛋白（尤其是F-肌动蛋白）之间的异常二硫键连接，导致细胞骨架崩溃和最终的细胞死亡。

NETosis

NETosis描述了中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的独特的、自杀性的程序性细胞死亡方式。过度NETosis与肿瘤进展、转移前生态位的建立、化疗耐药和血栓形成有关。

TIME及其与细胞死亡通路的联系

TIME是决定肿瘤起始、进展和免疫逃逸的核心因素。TIME中的免疫细胞是关键效应器，其抗肿瘤与促肿瘤功能之间的平衡显著影响肿瘤的起始、进展和治疗反应。

ICD是连接肿瘤细胞死亡和免疫激活的独特RCD形式，通过释放DAMPs，激活树突状细胞（DCs）等免疫细胞，驱动抗原呈递和效应T细胞激活，从而启动肿瘤特异性免疫。其他RCD机制，包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡，对TIME产生不同的影响。

+和CD8⁺ T细胞。成熟的DCs还通过分泌IL-1β和IL-6促进NK细胞活化，从而增强抗肿瘤免疫。'>

癌细胞死亡影响免疫细胞向TIME的浸润

解读癌细胞死亡模式对免疫细胞浸润TIME的调控机制至关重要。通过塑造免疫景观，这些RCD机制不仅促进抗肿瘤免疫，还影响免疫疗法的有效性。

肿瘤凋亡对TIME的影响

奥沙利铂和蒽环类药物等凋亡诱导剂可以通过释放DAMPs（如CRT暴露和HMGB1分泌）来促进ICD。凋亡诱导还导致促炎细胞因子和DAMPs的释放，促进DC成熟和T细胞激活。DAMPs可以通过结合NKG2D受体激活NK细胞。在TIME内，免疫抑制细胞群（如Tregs）可以通过释放抑制性细胞因子来抑制效应T细胞功能。然而，DAMPs的释放可以重新编程这些抑制细胞，例如将TAMs极化为促炎M1表型。

肿瘤坏死性凋亡对TIME的影响

坏死性凋亡导致肿瘤细胞膜破裂和DAMPs释放，引发强烈的抗肿瘤免疫反应。坏死的肿瘤细胞可以驱动DC成熟、细胞毒性T细胞的交叉致敏和IFN-γ的产生。在DAMPs中，HMGB1通过与DCs上的TLR4结合，上调共刺激分子，增强抗原呈递和T细胞激活。同时，细胞外ATP通过结合P2X7受体吸引和激活DCs。坏死性凋亡还增强NK细胞活化。由坏死性凋亡塑造的炎症微环境显著重塑了抑制性免疫群体。

肿瘤焦亡对TIME的影响

焦亡通过释放DAMPs和IL-1β、IL-18等细胞因子显著调节TME中的免疫反应。焦亡的促炎特性显著影响TME中的免疫反应并抑制肿瘤生长，可以将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。焦亡诱导TAMs向M1极化，减少免疫抑制，并放大抗肿瘤免疫反应。除了激活效应免疫细胞，焦亡还抑制TME中的免疫抑制细胞，特别是Tregs和MDSCs。

肿瘤自噬对TIME的影响

肿瘤细胞中的自噬可以抑制和增强免疫反应。自噬通过降解肿瘤相关抗原（TAAs）和减少MHC-I表达来损害抗原呈递。自噬在调节TME中的免疫抑制细胞方面也起着重要作用。肿瘤细胞可以利用自噬分泌免疫抑制因子如IL-10和TGF-β。靶向自噬已显示出逆转这些效应的前景。

肿瘤铁死亡对TME的影响

铁死亡是由铁积累和ROS介导的脂质过氧化驱动的一种RCD形式，导致质膜损伤和DAMPs释放，从而促进ICD。铁死亡的肿瘤细胞在免疫活性小鼠中诱导BMDC成熟和疫苗样免疫反应。纳米材料可用于增强铁死亡诱导的ICD。尽管铁死亡具有免疫刺激潜力，但它也可能有助于TME中的免疫抑制。

肿瘤铜死亡对TIME的影响

铜死亡通过触发DAMP释放激活ICD，从而增强抗原呈递和免疫反应。铜基纳米颗粒可以诱导铜死亡，促进DC成熟和CD8⁺ T细胞浸润。然而，铜死亡也可能增加ROS水平，过度的脂质过氧化可能引发炎症，从而招募额外的免疫抑制细胞。生物信息学分析和新型载体的开发表明，铜死亡显著增强ICD。

肿瘤PANoptosis和二硫化物死亡对TIME的影响

PANoptosis被认为是一种免疫原性细胞死亡模式，伴有DAMPs的释放。溶瘤病毒疗法可触发PANoptosis，促进免疫激活，增强T细胞浸润，将巨噬细胞重编程为M1样表型，并消耗Tregs以放大炎症反应。类似地，二硫化物死亡释放DAMPs以重塑TIME。二硫化物死亡可以与其他RCD形式（如铁死亡和焦亡）协同作用以放大免疫激活。

免疫细胞死亡对抗肿瘤免疫反应的重编程效应

免疫细胞死亡与抗肿瘤免疫反应之间的相互作用发生在一个动态的双向调节网络中。免疫细胞死亡影响免疫细胞的激活和浸润，并通过调节关键免疫检查点、细胞因子产生和免疫细胞极化来塑造免疫景观。

免疫细胞凋亡调节抗肿瘤反应

免疫细胞凋亡作为抗肿瘤免疫的关键调节因子，通过塑造免疫细胞功能、存活和肿瘤浸润发挥作用。NK细胞依赖线粒体凋亡（mtApoptosis）通路来增强其细胞毒性活性。DCs在TME中容易发生凋亡。CD8⁺ T细胞在慢性抗原暴露、代谢应激和TME中线粒体功能障碍的情况下经常被推向凋亡。Tregs对其独特的TCR信号反应与肿瘤免疫密切相关。

免疫细胞坏死性凋亡调节抗肿瘤反应

坏死性凋亡在调节炎症和免疫细胞功能方面具有双重作用，因而在肿瘤免疫学中日益受到关注。在T细胞中，当凋亡被抑制时，坏死性凋亡可能作为一种替代的死亡途径。坏死性凋亡在TME中也扮演免疫抑制角色。RIPK3介导的坏死性凋亡诱导CXCL趋化因子的表达，招募MDSCs到TME。Tregs在TME中对坏死性凋亡高度敏感。坏死性凋亡也关键地影响TAMs。

免疫细胞焦亡调节抗肿瘤反应

焦亡在TME中是一把双刃剑，调节肿瘤细胞死亡和免疫细胞功能。在抗肿瘤免疫的背景下，CD8⁺ T细胞和NK细胞部分通过焦亡途径介导细胞毒性。在某些情况下，CD8⁺ T细胞本身可能发生焦亡，这种内在的焦亡会损害其功能，有助于免疫逃逸。在焦亡过程中，炎症小体的激活在协调免疫反应中起着关键作用。作为先天免疫的关键参与者，NK细胞依赖焦亡介导的信号传导来维持其抗肿瘤活性。

免疫细胞自噬调节抗肿瘤反应

基础自噬和糖酵解对于维持造血干细胞（HSCs）的静息和分化潜能至关重要。NK细胞依赖自噬进行其发育和功能。自噬对于T细胞存活和记忆至关重要。Tregs需要自噬来维持其在TME中的抑制功能。TAMs利用非经典的LC3相关吞噬作用（LAP）途径清除凋亡细胞并维持免疫耐受。

免疫细胞铁死亡调节抗肿瘤反应

铁死亡对TME内的免疫细胞施加双重影响，根据细胞背景和代谢线索，既可作为抗肿瘤免疫的促进者，也可作为免疫抑制的促进者。在NK细胞中，铁死亡对抗肿瘤免疫有害。T细胞对铁死亡表现出抗性。DCs在应激条件下对铁死亡敏感。Tregs表现出对铁死亡的内在抗性。在MDSCs中，对铁死亡的抗性支持免疫逃逸。TAMs通常在TME中向免疫抑制的M2表型倾斜。

免疫细胞铜死亡调节抗肿瘤反应

铜死亡通过免疫抑制机制促进抗肿瘤免疫并抑制免疫细胞功能。铜死亡通过产生ROS增强MHC-II-HLA-DRA的表达，促进趋化因子上调，增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞的浸润，并抑制促肿瘤微环境的形成。抑制铜死亡可以通过改善免疫细胞功能来增强抗肿瘤免疫反应。

免疫细胞PANoptosis和二硫化物死亡调节抗肿瘤反应

在TIME内，不仅肿瘤细胞经历PANoptosis，免疫细胞也表达PANoptosis相关基因并可能经历PANoptosis。一些研究证明了免疫细胞PANoptosis与传染病或炎症性疾病之间的强关联；然而，其在肿瘤起始和进展中的确切作用仍不清楚。最近的研究表明，二硫化物死亡在肿瘤浸润的耗竭CD8⁺ T细胞中升高，导致其功能下降。

新型治疗策略

各种策略，包括化疗、靶向药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗和物理疗法，作为单一疗法或联合疗法都能有效诱导ICD。这些治疗释放DAMPs和肿瘤抗原，通过先天和适应性免疫系统中的模式识别受体激活免疫反应。

靶向肿瘤细胞诱导ICD

化疗和小分子化合物

化疗通过抑制肿瘤细胞增殖并通过特定死亡途径驱动肿瘤细胞死亡，仍然是癌症治疗的基石。化疗药物通过多种机制诱导肿瘤细胞死亡，包括凋亡和内质网（ER）应激。小分子靶向细胞死亡已成为通过激活各种细胞死亡途径来增强ICD和改善抗肿瘤免疫反应的关键策略。

物理疗法

放射治疗（RT）、光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）等物理疗法已成为癌症治疗中必不可少的非药物模式，因为它们介导直接的肿瘤细胞破坏，并作为ICD的有效诱导剂。通过释放DAMPs、重塑TIME和增强全身抗肿瘤免疫。纳米技术和联合疗法的最新进展进一步放大了免疫原性效应。

溶瘤病毒（OVs）

OVs是癌症治疗中一种有前景的方法，可以选择性感染和杀死肿瘤细胞，从而诱导ICD。OVs侵入肿瘤细胞后，劫持细胞蛋白质合成机制进行复制，导致病毒蛋白在内质网中错误折叠，引发ER应激并启动ICD。不同的OVs可能通过不同形式的细胞死亡诱导免疫反应。

肿瘤疫苗

作为免疫治疗策略，癌症疫苗主要通过靶向TAAs和肿瘤特异性抗原（TSAs）来激活免疫系统。癌症疫苗包括细胞疫苗、病毒疫苗、肽疫苗和核酸疫苗，通过五个关键步骤激活T细胞介导的免疫反应。与直接递送肿瘤抗原相比，纳米颗粒可以更有效、更精确地将抗原信息递送至DCs。

靶向免疫细胞增强抗肿瘤活性

免疫细胞是抗肿瘤反应不可或缺的组织者，其功能完整性和存活是免疫治疗疗效的关键决定因素。在TME内，肿瘤细胞利用一系列免疫抑制机制诱导效应T细胞和NK细胞的耗竭和凋亡，从而抑制细胞毒性免疫。因此，旨在中和抑制信号和调节免疫细胞死亡通路的治疗策略对于在恶劣的肿瘤环境中重振免疫效应器功能和维持其持久性具有巨大潜力。

靶向T细胞耗竭

免疫检查点是调节免疫激活强度并参与免疫耐受、免疫反应调节和自我防御过程的关键分子和信号通路。在TME中，肿瘤细胞操纵免疫检查点信号以抑制T细胞功能，从而逃避免疫系统的清除。靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂（ICIs）是癌症免疫治疗的突破。靶向共刺激受体在增强T细胞抗肿瘤免疫方面也起着重要作用。

靶向过继性细胞治疗

过继性细胞免疫治疗通过分离、激活或基因改造自体或同种异体免疫细胞并将其重新引入患者体内，来增强患者的免疫功能和抗肿瘤效果。对过继转移的T细胞在TME内的存活挑战和功能耗竭的深入理解，对于精确优化和临床转化下一代T细胞免疫治疗至关重要。

靶向Treg细胞

Tregs作为抗肿瘤免疫的多方面抑制因子，是癌症免疫治疗中需要精确治疗调节的关键免疫调节节点。针对Tregs的靶向策略已被提出以缓解免疫抑制并增强抗肿瘤免疫。化学治疗药物环磷酰胺（CTX）选择性消耗Treg细胞。一种常见策略涉及靶向Treg细胞中高表达的IL-2受体α链（CD25）。

靶向免疫细胞铁死亡通路

鉴于免疫细胞铁死亡在调节抗肿瘤作用中的关键作用，许多研究表明，靶向免疫细胞中的铁死亡通路是癌症治疗中一种有前景的策略。与PMN-MDSCs相比，TME中的TAMs自发性铁死亡的证据较少。肿瘤相关NK细胞表现出铁死亡特征。关于CD8⁺ T细胞铁死亡的研究提示其在癌症中具有治疗益处。与CD8⁺ T细胞相比，铁死亡在CD4⁺ T细胞功能中的作用仍不清楚。

讨论与未来展望

本综述强调了各种细胞死亡形式在塑造TIME及其通过诱导ICD影响免疫反应方面的关键作用。随着研究的深入，凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬和铁死亡已被明确认定为在肿瘤发生、免疫逃逸和治疗反应中扮演核心角色的RCD模式。重要的是，这些通路可以通过释放DAMPs来放大免疫原性，从而重塑TIME并深刻影响癌症进展。最近，新兴的细胞死亡形式，如PANoptosis、铜死亡和二硫化物死亡，已被认为是TIME内免疫反应的关键调节因子。随着ICD及其触发抗肿瘤免疫反应能力的发现，靶向细胞死亡通路将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤正成为癌症免疫治疗的一个重要方向。值得注意的是，细胞死亡不仅限于肿瘤细胞，还涉及免疫和基质细胞，它们的动态相互作用是TIME变得免疫抑制还是免疫刺激的关键决定因素。然而，不同肿瘤类型间的显著异质性以及免疫细胞对死亡信号的不同敏感性可能从根本上重塑它们在肿瘤进展和免疫调节中的作用。在此背景下，单细胞和空间多组学技术的快速发展为绘制TIME内细胞死亡相互作用的图谱提供了前所未有的机会。ICD已成为一个有前景的治疗靶点，在癌症免疫治疗中具有独特潜力。一系列ICD诱导策略在临床前和早期临床研究中显示出令人鼓舞的结果；然而，其临床转化仍面临挑战。特别是，脱靶效应和对正常组织的毒性需要严格评估。在有效的免疫激活和避免过度炎症之间取得平衡仍然是一个长期存在的挑战。精准治疗的进步还取决于强大的生物标志物系统，以支持患者分层和预测对细胞死亡诱导剂的反应。此外，优化联合方案、减少不良反应以及持续监测DAMP释放及其全身免疫后果对于确保安全性和有效性至关重要。总之，剖析不同形式细胞死亡与免疫细胞之间复杂的相互作用将加深我们对TIME重塑和肿瘤免疫逃逸的理解，同时为治疗干预发现关键的ICD靶点。未来的研究应优先整合单细胞和空间多组学数据，以系统绘制细胞死亡相互作用网络，并将这些见解与创新的递送系统和患者分层策略相结合。这些努力将有助于推动下一代癌症免疫治疗的精准化和临床转化。