CD36无义变异通过干扰心肌能量代谢导致非洲裔人群扩张型心肌病高发风险

本研究针对非洲裔人群扩张型心肌病（DCM）高发但遗传机制不明的现状，通过开展多队列基因组学分析，发现CD36基因特异性无义变异（rs3211938）可通过破坏脂肪酸摄取导致心肌能量代谢紊乱，使纯合子个体DCM风险增加2.75倍，首次从遗传-代谢角度揭示非洲裔人群DCM高发的新机制，为精准防治提供重要靶点。

在心血管疾病领域，扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）犹如一颗"隐形炸弹"，它是导致心力衰竭和心脏移植的主要原因之一。令人困惑的是，自我认同为黑种人的个体罹患DCM的风险显著高于白种人，这种差异无法完全用传统风险因素或社会经济学因素解释。这种持续存在的健康差距，引发了科学家对遗传基础差异的深入思考。

长期以来，DCM的遗传研究主要基于欧洲裔人群，导致对非洲裔人群特异的遗传风险因素认知存在巨大空白。随着美国退伍军人事务部"百万退伍军人计划"等大型生物样本库的建立，科学家终于有机会揭开这一谜团。

近日发表在《Nature Genetics》的研究通过多中心合作，在95,606名非洲裔个体中开展全基因组关联分析（GWAS），发现CD36基因上的一个无义变异（rs3211938）与DCM风险显著相关。该变异在非洲裔人群中的频率高达17%，而在欧洲裔人群中几乎不存在（<0.1%）。尤为重要的是，风险等位基因纯合子（约占非洲裔人口的1%）发生DCM的几率是野生型个体的2.75倍。

研究人员进一步通过心脏磁共振成像数据发现，即使没有明显心肌病临床表现的个体，若携带rs3211938纯合突变，其左心室射血分数（LVEF）会显著降低约8%，左心室收缩和舒张末期容积指数则明显增加，呈现出亚临床DCM表型。

为了探究其生物学机制，研究团队利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）进行实验，发现CD36功能缺失会导致长链脂肪酸摄取减少，线粒体β-氧化能力和最大呼吸容量受损，最终引起心肌细胞收缩力下降53%。这些结果从细胞水平证实了CD36功能缺失通过破坏心肌能量代谢导致DCM的致病机制。

研究人员还评估了该变异对人群健康的整体影响。在非洲裔人群中，rs3211938对DCM的人群归因分数（PAF）为8.1%，与糖尿病（5.8%）和慢性肾病（3.8%）的贡献相当。更值得注意的是，这一单一变异解释了非洲裔与欧洲裔人群间DCM风险差异的约20%。

为什么这样一个有害变异在非洲裔人群中如此常见？研究人员提出了一个有趣的进化生物学解释：CD36作为疟原虫感染红细胞的隔离受体，该无义变异可能通过正向选择在疟疾流行的撒哈拉以南非洲地区提供了针对疟疾的保护作用，类似于镰状细胞特征与疟疾的关系。这种"进化权衡"可能解释了为何一个增加心肌病风险的变异在特定人群中得以保留。

主要技术方法包括：利用百万退伍军人计划（MVP）、宾夕法尼亚医学生物样本库（PMBB）、英国生物银行（UK Biobank）、多种族动脉粥样硬化研究（MESA）和杰克逊心脏研究（JHS）等多中心队列进行遗传关联分析；通过基因型-组织表达（GTEx）项目和社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究进行共定位分析；使用hiPSC-CMs模型进行CD36基因敲降和功能验证；通过工程化心脏微组织评估收缩功能。

Association analyses, gene and variant prioritization

研究人员在非洲裔参与者中进行的DCM全基因组关联分析发现染色体7上存在一个达到全基因组显著水平的关联信号。该区域lead variant rs3211916的次要等位基因（C）与DCM风险增加相关。通过条件分析和共定位分析，研究人员将因果基因锁定为CD36，并确定rs3211938为最可能的因果变异。该无义变异引入了一个提前终止密码子（Y325Ter），导致CD36蛋白功能缺失。

Sex-and age-stratified associations

针对MVP队列中老年男性参与者占多数的特点，研究人员进行了年龄和性别分层分析。结果显示，rs3211938与DCM的关联在55岁以上和以下参与者中均显著，且在年轻群体中效应更强。尽管女性样本量较小，该关联仍达到名义显著性，提示该变异在不同人口学亚组中均发挥作用。

Replication of the association signal

研究团队在四个独立队列的非洲裔人群中验证了这一关联信号。在PMBB中，rs3211938与DCM的关联得到成功复制，且效应大小与MVP结果一致。基因型分析提示不完全显性模式，即杂合子和纯合子的风险增加程度非线性。

Validation of the association signal with cardiac MRI data

利用UK Biobank、MESA和JHS的心脏磁共振成像数据，研究人员发现rs3211938风险等位基因纯合子表现出与亚临床DCM表型一致的变化，包括左心室射血分数降低、左心室容积指数增加等，这些发现在三个队列中高度一致。

Phenome-wide association scan

为全面了解CD36功能紊乱的表型后果，研究人员进行了全表型组关联扫描（PheWAS）。结果显示，rs3211938与心肌病、心力衰竭相关的表型代码正相关，与代谢性疾病如痛风相关，而与血栓栓塞结局如肺栓塞负相关。

Assessments of population-wide impact on DCM

通过计算人群归因分数，研究人员发现高血压对DCM的PAF最高（30.4%），而rs3211938的PAF（8.1%）与糖尿病、慢性肾病等传统风险因素相当。调整rs3211938后，非洲裔与欧洲裔人群间的DCM风险差异减弱约20%，表明该变异对人群健康有实质性影响。

Experimental validation in hiPSC-CMs

机制研究表明，CD36敲降导致hiPSC-CMs长链脂肪酸摄取显著减少，线粒体β-氧化能力和最大呼吸容量受损。工程化心脏微组织实验进一步证实，CD36功能缺失使心肌细胞收缩应力降低53%，从功能层面验证了遗传学发现。

本研究通过多队列遗传分析和实验验证，首次揭示了CD36功能缺失是非洲裔人群DCM高发的重要遗传因素。这一发现不仅解释了长期观察到的种族间DCM风险差异的部分原因，也为针对心肌能量代谢的精准治疗策略提供了新方向。

研究结果强调，在疟疾流行地区，针对传染病的正向选择可能无意中增加了非传染性疾病的风险，这种进化权衡有助于理解当代人群的疾病分布模式。同时，该研究凸显了在非欧洲裔人群中进行基因组研究的重要性，有助于弥补当前遗传知识的空白，推动精准医学的公平发展。

尽管rs3211938和临床因素共同解释了部分DCM风险差异，但仍有超过一半的差异未被阐明，提示其他遗传、社会和环境因素的重要性。未来研究需要进一步探索这些因素，并开发针对CD36通路的新型治疗策略，最终减轻非洲裔人群DCM的过度负担。