NMDA受体中传导控制机制与神经类固醇结合的过程

离子通道电导率由膜外口袋介导的亚结构调控，NMDAR受体中24S-HC和EU1622-240分别通过结合GluN2B和GluN1a的独特膜外口袋，稳定完全开放或亚开放构象，使通道呈现全电导或亚电导状态。

摘要

离子通道的活性反映了开放概率和单位电导的结合¹。许多离子通道表现出亚电导状态，这些状态会调节信号强度²³，然而控制电导水平的结构机制尚未完全明了。在这里，我们发现电导水平是由异源四聚体神经通道GluN1a-2B N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）中形成孔道的跨膜螺旋的弯曲模式所控制的。我们的单粒子电子冷冻显微镜（cryo-EM）分析表明，一种内源性神经甾体以及合成的正变构调节剂24S-羟基胆固醇（24S-HC）可以与GluN2B亚基上的一个膜旁口袋结合，并稳定完全开放的通道构象，在这种构象下，GluN1a的M3螺旋和GluN2B的M3′螺旋会发生弯曲以扩大通道孔径。相比之下，EU1622-240则与GluN2B的同一膜旁口袋以及GluN1a上的另一个膜旁口袋结合，从而稳定亚开放状态，在这种状态下只有GluN2B的M3′螺旋发生弯曲。与通道开放程度的不同相对应，在24S-HC和EU1622-240的存在下，单通道记录主要显示全电导状态和亚电导状态。另一类神经甾体——孕烯醇酮硫酸盐也能与类似的GluN2B口袋结合，但需要两个分子同时作用，这揭示了神经甾体识别的多样性。我们的研究表明，膜旁口袋是调节NMDAR电导水平的关键结构枢纽。