转录因子HNF4G与FOXA1的分子开关驱动胰腺癌亚型特异性进展机制

本研究针对胰腺导管腺癌（PDAC）分子亚型转化机制不明的问题，通过多组学分析发现HNF4G在原发性肿瘤中主导转录调控，而晚期疾病中FOXA1被解除抑制驱动转移。该研究揭示了阶段依赖性转录因子切换机制，为PDAC靶向治疗提供了新思路。

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最致命的恶性肿瘤之一，其中位生存期不足12个月。近年来基因组学研究将PDAC分为经典型和鳞状型（或称基底/间充质型）两种主要分子亚型，尽管KRAS G12D和p53 R172H等基因突变已被证实参与疾病起始，但谱系特异性转录因子对PDAC分子亚型的影响机制仍不明确。尤其令人困惑的是，为何具有相同基因突变的肿瘤会表现出截然不同的临床行为和治疗反应。

近日《Nature Genetics》发表的一项研究揭示了PDAC进展的关键分子机制。研究人员通过整合临床样本分析和实验模型验证，发现孤儿核受体HNF4G（hepatocyte nuclear factor 4 gamma）和先锋因子FOXA1（forkhead box A1）之间存在动态的转录因子切换现象，这种切换驱动了PDAC从原发性生长向转移性进展的转变。

研究人员采用多种关键技术开展本研究：利用Whipple手术样本进行染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）绘制增强子图谱；通过快速免疫沉淀质谱（RIME）技术鉴定蛋白质相互作用组；使用CRISPR/Cas9基因编辑构建HNF4G敲除模型；采用原位移植小鼠模型评估体内肿瘤生长和转移；结合ATAC-seq分析染色质可及性变化；并整合PanCuRx临床队列数据验证发现。

研究首先通过ChIP-seq分析发现，在PDAC患者样本中，HNF4G和FOXA1共同结合于活性增强子区域。令人惊讶的是，虽然两者在基因组上共定位，但功能上却呈现阶段特异性：在原发性肿瘤中，HNF4G占据主导地位，其表达水平显著高于癌旁组织；而在转移灶中，HNF4G表达下降，FOXA1功能被解除抑制。

通过RIME技术，研究人员发现HNF4G与FOXA1形成蛋白质复合物，并鉴定出PRMT1（protein arginine methyltransferase 1）作为关键相互作用蛋白。实验证明HNF4G缺失会导致全局性HNF4A结合位点减少，表明HNF4A功能位于HNF4G下游。

功能实验表明，HNF4G缺失显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。相反，FOXA1过表达并不影响原发性肿瘤生长，但显著增加转移能力。这种功能差异揭示了两种转录因子在PDAC不同阶段的独特作用。

机制研究表明，HNF4G通过招募PRMT1维持染色质可及性，而HNF4G缺失时，FOXA1获得结合新基因组位点的能力，这些位点与转移相关基因的启动子形成染色质环，驱动转移特异性基因表达程序。

临床样本分析证实，转移性PDAC中HNF4G表达降低而FOXA1表达升高。免疫组化显示转移灶中HNF4G蛋白表达减少或出现胞质定位，而FOXA1核表达维持，表明HNF4G活性抑制是转移过程中的关键事件。

研究还发现PRMT1抑制剂GSK3368715在HNF4G缺失模型中效果更显著，为靶向这一通路提供了治疗策略。

本研究的重要发现在于揭示了PDAC进展中的转录因子切换机制：HNF4G驱动原发性肿瘤生长，而FOXA1促进转移进程。这种阶段依赖性转录因子活动由分子区室化触发，介导了PDAC的恶性进展。该研究不仅深化了对PDAC分子分型的理解，还为开发针对特定转录因子状态的精准治疗策略提供了理论基础。

研究的创新性在于首次系统阐述了HNF4G和FOXA1在PDAC中的动态功能转换，发现了PRMT1作为潜在治疗靶点，并提供了转录因子介导的染色质重构在癌症进展中的直接证据。这些发现对改善PDAC这一难治性癌症的治疗具有重要指导意义。