复发/难治性滤泡性淋巴瘤的免疫治疗新策略：双特异性抗体与CAR-T细胞疗法的现状与展望

针对复发/难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)患者，特别是24个月内疾病进展(POD24)高危人群传统治疗效果不佳的问题，Park和Min系统回顾了T细胞重定向疗法（包括CAR-T细胞和双特异性抗体(BsAbs)）的研究进展。结果表明，这些新型免疫疗法能诱导高缓解率和持久 remission，显著改善高危患者预后，为个体化治疗策略提供了重要依据。

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，过去15年来，化疗免疫疗法(CIT)（即抗CD20单克隆抗体联合化疗）一直是其一线治疗的标准方案。尽管初始缓解率较高，但仍有相当一部分患者面临疾病复发或难治的困境，其中尤为棘手的是那些在初始治疗后24个月内出现疾病进展(POD24)的患者。这部分高危人群预后极差，5年总生存率(OS)仅约40%，而传统的挽救治疗方案（如利妥昔单抗联合来那度胺(R2)方案，伴或不伴自体干细胞移植(ASCT)）效果有限，中位无事件生存期(EFS)仅约10个月。因此，探索能够克服耐药、诱导深度且持久缓解的新疗法，成为临床实践的迫切需求。

在这一背景下，旨在重新激活患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞的T细胞重定向疗法应运而生，其中最具代表性的两类是嵌合抗原受体(CAR) T细胞产品和双特异性抗体(BsAbs)。这两类疗法在复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，尤其是POD24患者中展现出了令人鼓舞的疗效，预示着滤泡性淋巴瘤治疗格局的重大转变。本文基于Park和Min发表在《Blood Research》上的综述，系统梳理了CAR-T细胞疗法和BsAbs在R/R FL治疗中的最新证据，比较了其疗效和安全性，并展望了其在治疗序列中前移的潜力。

为了全面评估CAR-T细胞疗法和BsAbs在R/R FL中的应用，研究人员主要通过对已发表的关键性临床试验（如ZUMA-5, ELARA, TRANSCEND-FL, GO29781, EPCORE NHL-1, ELM-2等）数据进行系统回顾和分析。这些研究纳入了经过多线治疗（通常≥2线）的R/R FL患者队列，包括POD24高危亚组。评估的主要指标包括客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及安全性特征（如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和感染发生率）。

CAR-T细胞疗法展现深度且持久的缓解

三项关键试验评估了不同CAR-T细胞产品在R/R FL患者中的疗效。Axi-cabtagene ciloleucel (axi-cel)在ZUMA-5试验中显示出94%的ORR和79%的CR率，3年PFS率达到54%。Tisagenlecleucel (tisa-cel)在ELARA试验中ORR为86%，CR率为68%，2年PFS为57.4%。Lisocabtagene maraleucel (liso-cel)在TRANSCEND-FL试验中表现尤为突出，ORR高达97%，CR率高达94%，1年PFS为81%。值得注意的是，在POD24亚组中，这些疗法同样有效，例如axi-cel的中位PFS达到39.6个月，提示其能有效克服早期治疗失败带来的不良预后。

双特异性抗体提供高效且便捷的治疗选择

在BsAbs方面，Mosunetuzumab在GO29781研究中ORR为78%，CR率为60%，3年PFS为43%。Epcoritamab在EPCORE NHL-1研究中ORR为82%，CR率为63%，1.5年PFS为49%。研究中的Odronextamab也显示出80%的ORR和73%的CR率，2年PFS为46%。BsAbs的疗效在POD24患者与非POD24患者中相似，例如mosunetuzumab在POD24患者中的3年PFS约为42%，表明其对高危人群的适用性。

安全性谱差异显著，影响治疗选择

安全性是选择疗法的重要考量。CAR-T细胞疗法，特别是axi-cel，与较高的毒性相关，其≥3级CRS发生率为6%，≥3级ICANS发生率为15%。Tisa-cel和liso-cel的毒性相对较低。相比之下，BsAbs的整体安全性更优，≥3级CRS发生率极低（mosunetuzumab为2%，epcoritamab为0%，odronextamab为1%），ICANS罕见。然而，某些BsAbs（如epcoritamab和odronextamab）的严重感染发生率较高（分别为22%和41%），可能与导致的B细胞长期耗竭有关，而mosunetuzumab的感染风险相对较低（13%）。

治疗选择的个性化考量

选择CAR-T细胞疗法还是BsAbs需综合评估。CAR-T细胞疗法可能提供更持久深度的缓解，但存在制造延迟、需要专科中心及毒性管理复杂等挑战。BsAbs具有“现货可用”、门诊给药的潜力以及更温和的毒性谱，对于年老、体弱或不适合等待CAR-T制造的患者更具吸引力。此外，既往接受过苯达莫司治疗可能影响T细胞功能，进而潜在影响CAR-T疗效，而BsAbs的疗效似乎不受苯达莫司治疗史的影响。对于疑似发生组织学转化的患者，已获批用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的epcoritamab可能是更优选择。

向更早线治疗迈进的研究趋势

当前的研究焦点已转向将这些免疫疗法应用于更早的治疗线数，甚至一线治疗。尽管尚无CAR-T细胞疗法在FL一线设置中的临床试验启动，但针对BsAbs的探索已如火如荼。多项正在进行的研究（参见原文表2）正在评估mosunetuzumab、epcoritamab、odronextamab等BsAbs单药或联合化疗（如CHOP）、靶向药物（如扎努布鲁替尼、他泽美司他）或免疫调节剂（如来那度胺）在初治或二线FL患者中的疗效和安全性，旨在替代或优化传统的CIT方案。理论上，在免疫功能相对完好的初治患者中早期使用BsAbs，可能获得更佳的疗效。

地域可及性挑战与未来展望

Park和Min特别指出，在韩国，除mosunetuzumab外，大多数CAR-T细胞疗法和BsAbs尚未获批用于R/R FL，仅能通过临床试验获得，这限制了患者的广泛受益。因此，推动这些创新疗法的监管审批和医保覆盖是当务之急。

综上所述，Park和Min的综述清晰地表明，对于传统治疗疗效不佳的R/R FL，尤其是POD24高危患者，CAR-T细胞疗法和BsAbs为代表的T细胞重定向疗法带来了革命性的进步。CAR-T细胞疗法可能提供更深的缓解和更长的生存平台期，而BsAbs则以良好的安全性和便利性见长，更适合广泛推广和早期应用。未来的治疗策略将更加个性化，依赖于对患者基线特征、肿瘤生物学行为以及治疗目标的精准评估。随着更多临床数据的积累和治疗方案的优化，免疫疗法有望进一步前移，最终改善所有FL患者的长期生存结局，甚至挑战其“不可治愈”的标签。然而，确保这些创新疗法在全球范围内的可及性，仍是实现其全部价值的关键一步。