随着全球肥胖人口超过十亿，肥胖及其并发症——如2型糖尿病和心血管疾病——已成为严峻的公共卫生挑战。肥胖的一个核心特征是脂肪组织的慢性低度炎症，这种炎症破坏了组织与葡萄糖稳态，并阻碍了产热脂肪的发育与活化。众所周知，运动能够改善包括葡萄糖和胰岛素敏感性在内的多种代谢特征，并降低脂肪组织炎症。那么，运动带来的这些益处，其背后是否有一个关键的“信使”在发挥作用呢？
十年前，科学家们从运动后的肌肉中发现了一种名为鸢尾素（Irisin）的功能性多肽。它是膜蛋白FNDC5的剪切产物，能够模拟耐力训练的某些方面，例如刺激皮下白色脂肪组织的“米色化”（Beiging）。然而，鸢尾素改善肥胖的具体细胞与分子机制，尤其是它如何调控脂肪组织的免疫微环境，仍然是个未解之谜。
为了回答这些问题，由Bruce Spiegelman教授团队领衔的研究在《Nature Metabolism》上发表了一项重要工作。他们发现，鸢尾素改善肥胖和胰岛素抵抗，并非仅仅通过直接促进产热，而是巧妙地启动了一条涉及脂肪组织驻留免疫细胞和细胞因子的精密通路。这条通路的核心在于鸢尾素能够上调脂肪组织，特别是内脏脂肪组织（VAT）中一种关键警报素——白细胞介素-33（IL-33）的表达，从而保护并扩增一群表达IL-33受体ST2的调节性T细胞（ST2+Treg）。正是通过这个IL-33-ST2+Treg细胞轴，鸢尾素发挥了强大的抗炎和代谢改善作用。
研究人员综合运用了多种技术手段来验证这一假说。他们利用腺相关病毒8型（AAV8）在肝中过表达鸢尾素，构建了慢性鸢尾素水平升高的高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠模型，系统评估了其体重、体成分、葡萄糖耐受和胰岛素敏感性变化。通过流式细胞术全面分析了不同脂肪库（内脏、皮下、棕色）的免疫细胞图谱。结合细胞分选、原代细胞共培养、酶联免疫吸附试验（ELISA）和RNA测序（RNA-seq），在体外和体内水平验证了鸢尾素对间充质基质细胞（mSC）产生IL-33的直接诱导作用，以及IL-33对ST2+Treg细胞的支持作用。此外，还使用了基因敲除小鼠（Fndc5-/-、Il1rl1Δtreg）、IL-33功能性抑制蛋白（IL-33trap）进行功能缺失和回补实验，以确认该信号轴的必要性。
研究结果
慢性鸢尾素处理增加能量消耗，改善HFD喂养小鼠的肥胖和葡萄糖稳态
在高脂饮食预防性模型中，慢性过表达鸢尾素的小鼠在高脂喂养后期（18周）表现出更低的体重和脂肪量、改善的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并且能量消耗增加，但食物摄入和肌肉量未受影响。这些代谢益处与皮下白色脂肪组织（iWAT）中产热基因（如Ucp1）和无功肌酸循环（FCC）关键基因（Ckb, Alpl）表达的上调相关，而在内脏脂肪（eWAT）和棕色脂肪（BAT）中未观察到类似变化。
鸢尾素抑制炎症并增强肥胖小鼠eWAT中ST2+Treg细胞的存活
流式细胞分析发现，长期高脂饮食会导致eWAT中ST2+Treg细胞群显著减少，而鸢尾素处理几乎完全阻止了这种减少。同时，鸢尾素还降低了eWAT中总T细胞、CD8+T细胞和促炎性（CD11chi）巨噬细胞的水平。组织学分析显示，鸢尾素处理减少了eWAT中代表炎症和脂肪细胞死亡的冠状结构（CLS）数量。
鸢尾素直接诱导eWAT基质细胞表达IL-33
鸢尾素并不能直接作用于Treg细胞使其扩增。进一步研究发现，鸢尾素处理显著增加了eWAT中产生IL-33的间充质基质细胞（mSC）的数量以及组织内IL-33的蛋白水平。体外实验证实，鸢尾素与其共因子HSP90α一起，能够直接诱导从IL-33报告小鼠中分选出的IL-33-mSC表达IL-33，并且这种诱导作用依赖于其受体整合素αVβ5。RNA-seq分析显示，鸢尾素处理的IL-33-mSC不仅高表达IL-33，其成脂相关基因程序也受到抑制，提示细胞命运发生了改变。
鸢尾素通过IL-33控制ST2+eWAT-Treg细胞的积累
功能缺失实验表明，Fndc5-/-小鼠eWAT中IL-33+mSC和ST2+Treg细胞减少，并且在高脂饮食下表现出更严重的代谢缺陷。而外源性给予IL-33可以回补这些小鼠的ST2+Treg细胞缺陷。反之，在野生型肥胖小鼠中使用IL-33trap中和IL-33，则完全阻断了鸢尾素对ST2+Treg细胞的保护作用及其带来的所有代谢益处（包括体重、糖耐受、胰岛素敏感性和皮下脂肪产热的改善）。
鸢尾素主要通过ST2+Treg细胞改善代谢健康
为了确认ST2+Treg细胞是该通路的关键执行者，研究人员构建了Treg细胞特异性敲除Il1rl1（编码ST2）的小鼠（Il1rl1Δtreg）。在这些小鼠的eWAT中，ST2+Treg细胞几乎完全缺失。结果显示，鸢尾素在野生型小鼠中改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的能力，在Il1rl1Δtreg小鼠中被大幅削弱，尽管鸢尾素诱导eWAT基质细胞产生IL-33的能力仍然存在。这证明ST2+Treg细胞是鸢尾素-IL-33轴发挥代谢保护作用的主要细胞靶点。
讨论与结论
本研究系统阐明了运动肌肉因子鸢尾素改善肥胖和胰岛素抵抗的一种全新机制。该机制的核心在于，鸢尾素能够直接作用于内脏脂肪组织中的间充质基质细胞，通过整合素αVβ5受体信号诱导其表达和分泌IL-33。增加的IL-33进而作用于表达其受体ST2的调节性T细胞，维持该重要抗炎细胞群在肥胖状态下的存活与数量。通过这一细胞间对话，鸢尾素有效抑制了内脏脂肪的炎症，并改善了全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。同时，研究还发现鸢尾素能增加皮下脂肪中的IL-33水平，可能通过作用于脂肪细胞或其他ST2+细胞促进产热，共同贡献于体脂减少。
这项工作的重要意义在于：首先，它首次将运动、肌肉分泌因子、脂肪组织免疫微环境和全身代谢调控有机地连接起来，为“运动有益健康”提供了深层次的分子免疫学解释。其次，它揭示了鸢尾素-IL-33-ST2+Treg轴是一个重要的内在代谢保护通路，靶向该通路有望为治疗肥胖和相关代谢疾病提供新的策略。最后，该研究提示鸢尾素的功能发挥需要应激共因子HSP90α，这解释了其在疾病状态下（如肥胖）作用更显著的现象，也为其精准应用提供了理论依据。这些发现不仅增进了我们对脂肪组织免疫代谢认知的理解，也为开发模拟运动益处的治疗药物指明了新的方向。
