Molecular Cell：胰腺肿瘤为何能抵抗铁死亡？

由致癌KRAS突变驱动的肿瘤通常容易发生铁死亡（ferroptosis），这是一种依赖铁离子的细胞死亡形式，其核心机制是脂质过氧化。

考虑到95%的胰腺导管腺癌（PDAC）携带此类突变，人们原本预期这些肿瘤也同样易受影响，但PDAC却对铁死亡表现出耐受性，其背后机制仍不明确。

路德维希癌症研究所和约翰霍普金斯大学等机构的研究人员近日在《Molecular Cell》杂志上发表论文，揭示了PDAC的几个关键特征如何协同作用以对抗铁死亡。这些发现为晚期胰腺癌的治疗提供了新策略。

第一作者、约翰霍普金斯大学的Maimon Hubbi博士表示：“我们的研究表明，胰腺肿瘤微环境中的两个特征（代谢物组成及严重缺氧）协同作用，诱导了对铁死亡的抵抗。”

“我们已经确定缺氧诱导因子-2（HIF-2）介导了这一效应，并详细阐述了它在PDAC中如何触发对铁死亡的抵抗。”

在铁死亡过程中，铁离子驱动脂质分子迅速氧化，最终导致膜结构崩塌和细胞死亡。为了阻止这一级联反应，细胞依赖于谷胱甘肽这种抗氧化剂，作为GPX4酶的辅因子，它协助分解脂质过氧化物。

之前的研究发现，两种化合物（erastin和RSL-3）能诱导携带KRAS突变的细胞发生铁死亡，它们分别通过阻断谷胱甘肽合成所需分子的摄入，或抑制GPX4的活性来发挥作用。

胰腺肿瘤被一层几乎无法穿透的纤维组织包裹，其血管数量远少于其他类型的肿瘤，因此对治疗具有耐受性。血液供应不足也导致其肿瘤微环境缺氧。为应对这一状况，PDAC细胞会高表达HIF-2，其主要功能是调控一整套基因表达程序，使细胞适应缺氧环境。

考虑到高水平的HIF-2会使肾癌细胞对诱导铁死亡的化合物产生敏感性，研究人员推测，缺氧状态下的PDAC细胞可能同样如此。出乎意料的是，利用RSL-3开展的细胞系实验却揭示了相反的结果。

为了让实验条件更接近胰腺肿瘤微环境，他们采用了一种新的细胞培养基，该培养基模拟了肿瘤中PDAC细胞间液的特性。随后，他们探究了缺氧细胞对高剂量erastin的反应。

“当缺氧细胞在该培养基中生长时，结果更让人吃惊，”Hubbi表示。“缺氧与PDAC间液的营养成分组合起来，几乎完全保护了PDAC细胞免受铁死亡。”

研究人员证实，HIF-2通过多种机制诱导PDAC细胞对抗铁死亡。

首先，HIF-2上调了胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的表达以及转硫途径中CBS和CTH酶的表达，从而提高细胞内半胱氨酸水平，促进抗铁死亡的谷胱甘肽生成。

其次，HIF-2还能诱导线粒体自噬因子Parkin，抑制线粒体功能及活性氧（ROS）产生，从而限制了驱动铁死亡的脂质过氧化反应。

共同通讯作者、路德维希癌症研究所科学主任Chi Van Dang表示：“这些发现解释了为何PDAC对铁死亡具有如此强的抵抗力，并表明靶向HIF-2激活的细胞内生化通路，有望增强胰腺肿瘤对铁死亡疗法的敏感性。”

研究人员还指出，他们的发现强调了在代谢背景下研究癌细胞的重要性。