急性阿片受体阻断可恢复db/db小鼠大脑在缺氧-缺血损伤后血管内皮生长因子和星形胶质细胞的反应

糖尿病小鼠低剂量纳曲酮治疗通过增加VEGF+神经元数量和减少星形胶质细胞死亡改善脑缺血再灌注损伤预后，且在小型与大型梗死灶中呈现差异化神经保护效应。

摘要

糖尿病在缺血性中风的发生机制和脑功能恢复中起着重要作用。我们研究了低剂量纳曲酮（LDN）对2型糖尿病（db/db）小鼠在缺氧-缺血（HI）损伤后的神经保护作用。在本研究中，我们探讨了LDN在糖尿病小鼠中发挥神经保护作用的机制。成年雄性db/db小鼠和非糖尿病（db/+）小鼠接受了右侧颈总动脉阻塞处理，随后处于8%氧气的缺氧环境中20分钟。在HI后4小时、24小时和48小时分别给予LDN（1毫克/千克），并在72小时时对小鼠实施安乐死。通过多重检测阵列、免疫荧光和Western blotting技术分析了血液和脑组织中的细胞因子和生长因子。LDN处理后，糖尿病小鼠的运动皮质、尾状核和海马区的反应性星形胶质细胞数量增加，而在db/+小鼠中这一现象减弱，仅海马区的CA3区域除外。LDN处理对db/+小鼠和db/db小鼠之间的细胞因子反应没有显著差异。然而，LDN处理的db/db小鼠血浆和脑组织中的血管内皮生长因子（VEGF）水平显著降低，而对照组（仅接受溶媒处理）的db/db小鼠的VEGF水平则恢复到了与db/+小鼠相当的水平。在对梗死大小进行分类时，LDN处理增加了db/db小鼠运动皮质和尾状核中VEGF+神经元的数量。研究表明，急性LDN处理能够增加VEGF+神经元的数量并防止星形胶质细胞死亡，从而在脑HI损伤后增强神经保护作用。

意义声明

糖尿病患者更容易发生缺血性中风，且预后较差，死亡率高于非糖尿病患者。因此，需要探索改善糖尿病中风预后的治疗方法。在本研究中，我们测试了低剂量纳曲酮（LDN）对2型糖尿病小鼠模型中缺血性中风预后的影响。该药物在缺血损伤手术后4小时、24小时和48小时分别给予。对受损区域两种主要脑细胞类型（星形胶质细胞和神经元）的评估显示，LDN处理组中的存活神经元和星形胶质细胞数量更多。因此，这项研究表明，长期使用LDN可能成为糖尿病中风后的潜在治疗选择。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究使用和/或分析的数据集可应合理请求向通讯作者索取。

同行评审

为了保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在此链接查看：https://doi.org/10.1002/jnr.70125。

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