Golcadomide：一种针对IKZF1/3的口服CELMoD类药物，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤 现已上市销售

扩散型大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性强且异质性高的疾病，现有治疗选择有限。本研究发现新型口服 cereblon调节剂 golcadomide（CC-99282），其通过快速降解转录因子 IKZF1 和 IKZF3 发挥抗肿瘤作用，优于 lenalidomide。实验显示该药物在人类淋巴瘤细胞中下调 MYC 表达，激活干扰素刺激基因，并诱导增殖抑制、凋亡及免疫原性细胞死亡。小鼠异种移植模型证实其肿瘤组织靶向分布，显著改善肿瘤消退和无瘤生存率。药理学及 CRISPR 筛选揭示了其作用机制相关基因和通路。

摘要

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有侵袭性且异质性强的疾病，治疗选择有限，预后较差，尤其是对于对标准疗法耐药的患者。我们报告了一种名为golcadomide（CC-99282）的药物的发现，这是一种口服的、通过调节cereblon蛋白发挥作用的CELMoD™类药物，其设计基于针对该蛋白的特异性机制，并优化了药理特性，专门用于治疗DLBCL。在临床前模型中，golcadomide能够快速、显著且持续地降解转录因子IKZF1和IKZF3，其抗肿瘤效果优于IMiD类药物lenalidomide。在人类淋巴瘤细胞系中，golcadomide能够下调MYC基因表达，激活干扰素刺激基因，并促进细胞增殖抑制、细胞凋亡以及免疫性细胞死亡。在小鼠异种移植模型中，golcadomide优先聚集于受淋巴瘤影响的组织中，从而显著抑制肿瘤生长并实现无肿瘤生存结果。进一步的药理学研究和CRISPR基因编辑分析揭示了golcadomide抗肿瘤作用的具体基因和信号通路。这些发现表明golcadomide是一种有前景的DLBCL治疗候选药物，为未来基于golcadomide的治疗方案提供了强有力的理论依据。