曲妥珠单抗德鲁克他康（T-DXd）的耐药性源于HER2表达和结合能力的丧失 开放获取

T-DXd对HER2阳性/低转移性乳腺癌有效，但耐药机制不明确。通过分析耐药患者标本发现，49%病例HER2表达显著下降，其中52%完全丧失HER2表达。模型显示HER2表达降低导致T-DXd内吞减少和药物效价倍增。鉴定出Trastuzumab结合位点的V597M和P593R突变促进耐药。联合低剂量T-DXd与TROP2靶向ADCs可克服耐药，因更均匀递送DXd前体。

摘要

T-DXd在HER2阳性和HER2低表达的转移性乳腺癌患者中具有临床疗效。然而，大多数患者会随着时间的推移出现治疗耐药性，且耐药机制尚不明确。通过对接受T-DXd治疗前后的患者样本进行分子特征分析，我们发现49%的患者在病情进展时HER2表达显著下降，其中52%的患者HER2完全缺失。利用同源模型系统，我们证实HER2表达的下降导致T-DXd的内化减少以及抑制肿瘤生长的药物IC50值显著升高。我们进一步鉴定并验证了Trastuzumab结合位点上的突变（V597M和P593R），这些突变会促进T-DXd的耐药性。为了解决T-DXd结合和内化受阻的问题，我们测试了T-DXd与针对TROP2的ADCs（靶向抗体药物偶联物）的低剂量联合使用方案，发现这种方案能够更均匀地释放DXd活性成分，从而克服由HER2缺失引起的耐药性。