HIF-2依赖性对PTHrP的调控以及侵袭性透明细胞肾细胞癌中的副肿瘤性高钙血症 可购买

肾细胞癌并发高钙血症与HIF-2通路激活相关，抑制HIF-2可降低PTHrP水平并纠正钙代谢异常，为靶向治疗提供依据。

摘要

患有肾细胞癌（RCC）和高钙血症（HC）的患者预后更差。高钙血症通常与甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）有关，而缺氧诱导因子2（HIF-2）的作用尚未完全明了。利用具有肿瘤细胞自主炎症/免疫特征的RCC肿瘤移植（TG）模型，我们发现使用PT2399抑制HIF-2能够使钙水平恢复正常，降低循环中的PTHrP水平，并减少HIF-2与PTHLH（PTHrP）启动子的结合。可能由于在某些依赖HIF-2的肿瘤中选择性诱导了PTHrP的产生，PTHLH基因位点在TG（HC）中的可及性较高。然而，与其它部位（包括具有副肿瘤性红细胞增多症的TG中的EPO基因位点）不同，PT2399对PTHLH染色质的可及性几乎没有影响。与TG中的情况类似，患者中的副肿瘤性高钙血症与透明细胞（cc）RCC（以及肉瘤样/横纹样分化）相关，并且可以通过PT2977/belzutifan迅速得到纠正，这种药物与双膦酸盐不同，它可以降低PTHrP的水平。我们的数据支持评估HIF-2拮抗剂在伴有副肿瘤性高钙血症的ccRCC患者中的治疗效果，这可能作为一种预测性生物标志物。

意义：

本研究揭示了HIF-2通过转录激活PTHLH（编码PTHrP）在驱动ccRCC中的体液性高钙血症方面的直接作用，确定了HC（和PTHrP）作为HIF-2活性的潜在预测性生物标志物，并为评估HIF-2拮抗剂在患者中的治疗效果奠定了基础。