H3.3和PARP1之间的相互作用及相互稳定作用促进了小细胞肺癌中的DNA损伤修复与肿瘤进展 可购买

H3.3过表达通过保护PARP1和抑制泛素化降解促进小细胞肺癌发生，其与PARP1的相互作用维持基因组稳定性。

摘要

多项证据表明，H3.3在基因 promoter 和端粒区域具有转录调控活性。然而，H3.3也可能在转录调控之外发挥其他作用。在本研究中，我们发现过表达编码 H3.3 的基因 H3F3A 可通过保护 PARP1 免受降解来促进小细胞肺癌（SCLC）的发病机制。与染色质结合的 H3.3 与 PARP1 之间存在物理相互作用，这种相互作用依赖于 PARP1 的 645 至 662 个氨基酸域以及 H3.3 的 20 至 60 个氨基酸区域。值得注意的是，H3.3 与 PARP1 的相互作用阻断了 PARP1 在 K654 位点的 K48-连接多聚泛素化以及 H3.3 在 K36 位点的泛素化，从而形成了一个正反馈循环，防止了这两种蛋白质被泛素介导的降解。从功能角度来看，H3.3 的致癌潜力及其在维持 SCLC 基因组稳定性中的作用部分可归因于 H3.3 与 PARP1 之间的相互作用以及由此导致的 PARP1 积累，这种积累有助于保持 DNA 损伤修复能力。总体而言，这些发现揭示了染色质环境中 PARP1 与 H3.3 之间的相互稳定机制，该机制推动了 SCLC 的进展，为理解这种恶性肿瘤的病理生理机制提供了宝贵的见解。

意义：

H3.3 通过结合并稳定 PARP1 来维持小细胞肺癌的基因组稳定性，这表明 H3.3 具有非转录性的促肿瘤作用，并提示了针对 H3.3-PARP1 通路进行干预的潜在价值。