MAPK调控的上皮细胞可塑性是导致结直肠癌治疗耐药性的关键因素

本研究揭示结直肠癌中致癌MAPK信号通路诱导的上皮可塑性变化，导致Kras突变肿瘤急性耐药及Braf突变肿瘤延迟耐药。通过抑制该通路可引发转录重编程，促进Wnt关联的干细胞表型。限制可塑性或靶向Wnt/Rnf43通路可有效提高疗效，并解释了BRAF/EGFR共突变患者对联合治疗超响应的现象。

摘要

结直肠上皮具有快速更新的能力，在受到损伤后能够显著再生。在结直肠癌（CRC）中，这种再生能力可以被利用来促进上皮细胞的塑性变化。虽然CRC中的致癌MAPK信号通路非常常见，KRAS（40-50%）和BRAF（10%）经常发生突变¹，但抑制这一通路通常会导致临床治疗中的耐药性。鉴于KRAS抑制剂的发展以及BRAF抑制剂联合疗法的获批^2-4，我们研究了晚期临床前CRC模型中对这些药物产生耐药性的关键机制。研究发现，致癌MAPK信号通路在体内会诱导上皮细胞状态的改变，促使肿瘤细胞向具有再生能力的干细胞样细胞转化；而抑制该通路则会快速改变KRAS和BRAF突变肿瘤的转录特征，使肿瘤更倾向于Wnt通路相关的经典干细胞表型。这导致了KRAS突变肿瘤的急性治疗耐药性，以及BRAF突变肿瘤的延迟耐药性。值得注意的是，在某些情况下（如早期转移性疾病中），或者通过靶向Wnt通路中的Rnf43突变来限制上皮细胞的塑性，可以观察到显著的治疗效果。这解释了之前在同时携带BRAF和RNF43突变的患者群体中观察到的对BRAF+EGFR靶向治疗的超响应现象，强调了细胞可塑性在治疗反应中的关键作用。综上所述，我们的数据为理解CRC中对MAPK靶向疗法产生耐药性的机制提供了清晰的认识。此外，那些旨在控制干细胞命运、限制上皮细胞塑性或干预肿瘤异质性的策略，可能会提高这些治疗药物的效果。