微生物胆汁酸代谢产物3-氧-LCA可抑制结直肠癌的进展现已上市销售

时间：2025年12月16日

来源：Cancer Research

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3-oxo-LCA通过激活FXR信号通路抑制结直肠癌发生发展，体外实验显示其抑制癌细胞增殖和肠道干细胞生长，体内实验证实可降低胆汁酸水平、增强肠道屏障并减少转基因小鼠肿瘤负担。

摘要

胆汁酸（BA）不仅影响肠道微生物群的组成，还会被肠道细菌代谢生成多种微生物胆汁酸。其中，3-氧代石胆酸（3-oxo-LCA）和异阿洛-LCA已被报道能够调节宿主免疫、抑制肠道病原体，并具有抗衰老作用，这表明它们也可能影响肠道上皮细胞和结直肠癌的进展。为了研究3-oxo-LCA对肠道肿瘤发生的影响，我们在小鼠和人类结直肠癌细胞系、原代小鼠肠道类器官以及患者来源的结直肠癌类器官中对其活性进行了体外评估，并通过基因工程小鼠模型、细胞系来源的同源肿瘤和异种移植肿瘤以及患者来源的异种移植瘤进行了体内研究。3-oxo-LCA作为一种强效的FXR激动剂，在体外和体内均能够恢复FXR信号通路。FXR信号通路的激活减少了结直肠癌细胞系的生长，并抑制了小鼠类器官和患者来源的结直肠癌类器官中肠道干细胞的增殖。在APC Min/+基因工程小鼠模型中，3-oxo-LCA降低了胆汁酸水平，增强了肠道屏障功能，减少了肿瘤负担，并抑制了肿瘤的发生。此外，3-oxo-LCA在同源肿瘤和异种移植肿瘤模型中显著抑制了肿瘤进展，并促进了肿瘤细胞凋亡。这些结果共同表明，3-oxo-LCA作为FXR激动剂，通过调节上皮细胞的生长和死亡，具有抑制结直肠癌发生和进展的能力。