SIRT7 调节剂量补偿机制，并保护女性的 X 染色体

摘要

Sirtuins是一类参与哺乳动物应激反应和长寿过程的去乙酰化酶^1,2。尽管已经注意到Sirtuins对两性疾病的影响存在差异^3,4,5,6,7，但其背后的原因尚不清楚。在这里，我们以小鼠中的Sirt7为模型，研究了导致性别差异的机制，并发现Sirt7^−/−雌性小鼠在整个生命周期中的适应性均有所下降。值得注意的是，Sirt7优先定位于性染色体上。在雌性个体中，SIRT7的缺失会影响X染色体的失活，而X染色体的失活是剂量补偿机制的第一部分，该机制旨在平衡雄性和雌性之间的X连锁基因表达^8,9,10。此时，Xist基因的表达会增强，基因沉默效果也会更加显著。然而，SIRT7的缺失对活跃的X（X_a）染色体的影响最为显著：X_a染色体在组蛋白H3的Lys36位点发生过度乙酰化，结构变得紊乱，容易受到DNA损伤并且表达水平升高。X_a染色体的表达增加会导致基因组失衡以及X染色体相对于常染色体的过度上调——这是剂量补偿机制的第二部分，用于平衡X染色体与常染色体之间的基因表达。这些数据揭示了Sirtuins与性染色体之间的重要相互作用，其中Sirt7负责保护X染色体的完整性并维持其与常染色体的剂量平衡。我们认为，Sirt7生物学上的性别差异部分可以归因于其对性染色体的不同影响。