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本研究通过Xenium平台对35例肺组织进行亚细胞分辨率空间转录组分析，揭示了肺纤维化(PF)中远端肺分子微环境失调的时空动态特征。研究者鉴定了47种细胞类型和12种疾病相关空间niche，发现KRT5-/KRT17+基底样细胞与活化成纤维细胞的异常互作，构建了肺泡重塑的分子轨迹模型，为理解PF发病机制提供了单细胞水平的空间视角。该成果发表于《Nature Genetics》，建立了适用于其他空间转录组研究的方法学框架。
肺纤维化(PF)作为致命的间质性肺疾病，其典型特征是远端肺结构的广泛重塑，但驱动这一过程的分子机制和空间背景仍不明确。传统研究面临两大困境：一是组织异质性导致bulk转录组难以捕捉局部病理特征，二是二维组织学观察无法解析分子层面的细胞互作网络。更棘手的是，特发性肺纤维化(IPF)患者确诊后中位生存期仅3-5年，现有抗纤维化药物仅能延缓病程，这迫切要求从空间维度揭示疾病演进的细胞分子事件。
美国Translational Genomics研究所等机构的研究团队在《Nature Genetics》发表突破性研究，通过亚细胞分辨率空间转录组技术，绘制了肺纤维化分子微环境的三维图谱。研究团队采用多组学策略：首先利用Xenium平台对45例样本（9例对照+26例PF移植肺）进行343基因的空间转录组检测，获得1.6百万细胞的亚细胞定位数据；通过GraphSAGE算法建立细胞无关的niche识别模型，结合Visium HD空间转录组验证关键发现；最后开发机器学习方法对1,747个肺泡空间进行伪时间排序，重构疾病进展轨迹。
研究结果主要包括：1）细胞图谱方面，空间转录组较scRNA-seq更准确反映AT2/AT1细胞比例（2.5 vs 13.2），鉴定出47种细胞类型，包括SCGB3A2+/SFTPC+过渡型上皮等疾病相关亚群；2）空间niche分析发现12种分子微环境，其中T3/C3 niche富含基底膜脱离的KRT5-/KRT17+细胞，与CTHRC1+/FAP+活化成纤维细胞空间共定位；3）巨噬细胞动态显示FABP4+肺泡巨噬先于SPP1+促纤维化亚群出现；4）伪时间分析揭示肺泡重塑时序：毛细血管内皮丢失→AT2细胞增生→成纤维细胞活化→巨噬细胞极化。
讨论部分强调三个关键突破：一是首次在空间尺度证实KRT5-/KRT17+细胞群体性脱离基底膜的现象，其表达的细胞粘附相关基因（如MMP7、SOX4/SOX9）可能促进病理进展；二是发现即使结构相对保留的区域也已存在显著分子异常，挑战了传统"早期病变"的形态学定义；三是建立的肺泡空间分割和niche识别方法为其他器官研究提供范式。该研究不仅深化了对PF"时空异质性"的理解，更为靶向特定niche的精准治疗奠定基础，如针对过渡上皮-成纤维细胞niche的干预可能阻断疾病传播前沿。
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