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来自Clark团队的研究人员揭示了肿瘤微环境如何通过调控线粒体复合体IV亚基NDUFA4重塑巨噬细胞功能。研究发现肿瘤来源的干扰素(IFN)通过NDUFA4L3/miR-147双功能转录本下调NDUFA4，促使促肿瘤Spp1+ TAMs向抗肿瘤Cxcl9+ IFN-TAMs转化，该过程通过cGAS-STING通路激活线粒体DNA(mtDNA)释放并增强干扰素信号。团队据此开发的RNA靶向疗法显著提升了免疫检查点阻断(ICB)疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
肿瘤微环境正在上演一场线粒体"变形记"——最新研究发现，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的线粒体复合体IV(Complex IV)通过关键亚基NDUFA4的调控实现功能重塑。当肿瘤微环境中的干扰素(IFN)信号激活时，一个神奇的双功能转录本开始发挥作用：它既编码NDUFA4L3蛋白，又携带miR-147微小RNA，二者协同作用将NDUFA4的表达"踩下刹车"。
这场分子层面的变革引发连锁反应：NDUFA4的减少导致线粒体DNA(mtDNA)逃逸到细胞质，如同拉响警报般激活cGAS-STING信号通路。这个"警报系统"迅速启动抗肿瘤程序，将原本助纣为虐的Spp1+促肿瘤型TAMs，重编程为分泌Cxcl9+的"抗肿瘤特工队"(IFN-TAMs)。研究人员巧妙利用这一机制，设计出靶向miR-147的RNA疗法，在黑色素瘤模型中成功增强免疫检查点阻断(ICB)疗效，为肿瘤免疫治疗开辟了新战场。
这项突破性发现不仅揭示了线粒体如何化身"信号中转站"调控免疫细胞功能，更提供了通过代谢重编程增强抗肿瘤免疫的新思路。那些曾经被忽视的线粒体蛋白，或许正掌握着解锁肿瘤免疫治疗新境界的密钥。
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