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圣裘德儿童研究医院和多伦多大学的研究人员发现，B细胞在正常发育过程中的哪个阶段转化为白血病细胞，会影响B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿的治疗效果。
圣裘德儿童研究医院和多伦多大学的研究人员发现，B细胞在正常发育过程中的哪个阶段转化为白血病细胞，会影响B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿的治疗效果。
他们绘制出正常人类B细胞发育的单细胞参考图谱，并将单细胞B-ALL数据与该图谱以及治疗结果数据进行对比。这项研究于6月27日发表在《Nature Cancer》杂志上，有助于了解治疗耐药以及根据风险对患者进行分层。
共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院综合癌症中心的Charles Mullighan博士表示：“我们拥有庞大的急性淋巴细胞白血病患者群体，这些患者已接受基因组分析，并提供丰富的数据，包括治疗结果。因此，我们不仅能从单细胞测序中获取生物学信息，还能进一步研究一些相关的临床或其他特征。”
为了确定B-ALL样本发生转化时的细胞状态，Mullighan领导的团队需要在单细胞水平上绘制正常造血过程（血细胞发育）的图谱。为此，他们与多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心的资深科学家John Dick博士合作。
“我们长期以来一直在探索人类造血干细胞如何形成血液谱系，”Dick谈道。“在这项研究中，我们特别关注的是干细胞生成正常人类B细胞时所走的具体路径，因为人类在这方面的详细信息尚不明确。”
研究人员将89例B-ALL样本的单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据与正常人类B细胞发育的单细胞图谱相整合。利用这张图谱，他们确定了患者样本中B细胞在造血过程中转变为白血病细胞的细胞状态。
“人们曾认为，B细胞白血病是由在特定发育阶段停滞的细胞引起的，即祖B细胞到前B细胞阶段。我们发现这种情况在许多病例中确实存在，但同时也存在更复杂的多样性，”Mullighan说道。
“部分病例的来源更为成熟，处于B细胞发育的更晚阶段，”共同第一作者、圣裘德儿童研究医院病理学系的Ilaria Iacobucci博士说。“不过，有些病例涉及到不太成熟的细胞，这些细胞映射到早期造血祖细胞状态，且相当一部分的亚型存在这种情况。”
尽管分化停滞的阶段并不一定与白血病细胞的来源相关，但鉴定出这一阶段可以帮助研究人员更好地了解其对治疗效果的影响。癌细胞逃避治疗的主要方式之一是改变其谱系。
数据显示，分化程度较低的停滞细胞保留了一些特征，允许谱系发生变化。研究人员通过培养非白血病的常见淋巴祖细胞（这些细胞本应发育为淋巴谱系），并观察到其分化为髓系谱系，证实了这一点。
“这表明，这一阶段的白血病细胞实际上可以分化为非B细胞谱系，实际上与我们在治疗过程中观察到的白血病行为一致，” Mullighan说。
为了更好地了解细胞发育状态对临床结果的影响，研究人员开发出一种“多潜能评分”。该评分能够准确测定B-ALL中多潜能白血病细胞群的富集程度，并在独立样本的测试队列中预测临床结果。这一预测工具有望成为儿童B-ALL的新型生物标志物。
“这项研究填补了我们对B细胞发育认识中的一个关键空白。此外，将这些前体细胞与临床相关的白血病亚型联系起来，提供了宝贵的见解，有望推动诊断和治疗领域的进步，”Dick谈道。
“通过我们收集的每位患者的基因组数据，我们现在对容易产生耐药性或治疗失败的亚型有了更细致的了解，” Mullighan说。“这为患者的风险分层提供了额外的信息。”
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