《Nature Neuroscience》人类认知灵活性与神经连接——CLOCK基因增强新皮质功能

时间：2025年7月1日

来源：Nature Neuroscience

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来自某研究团队的研究人员为探索基因表达调控对人类大脑特化的影响，构建了模拟人类皮质CLOCK基因表达的小鼠模型（HU）。研究发现HU小鼠表现出认知灵活性增强，其兴奋性神经元树突复杂性和突触密度显著增加，同时人源iPSC神经元中CLOCK敲除导致突触结构退化。该研究揭示了CLOCK基因通过时空表达调控获得脑功能相关增益，为人类认知进化提供了分子机制解释。

昼夜节律转录因子CLOCK（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput）在哺乳动物中广泛表达，但其在人新皮质的特异性表达暗示了超越生物钟的功能。研究者构建了携带人类皮质CLOCK表达模式的HU小鼠模型，这些小家伙在迷宫测试中展现出令人惊讶的认知灵活性——这种提升可能与CLOCK基因时空表达的改变密切相关。

通过单细胞测序技术，科学家发现HU小鼠兴奋性神经元中与树突生长（dendritic arborization）和突触棘形成（spine morphogenesis）相关的基因显著上调。显微镜下可见，这些神经元的树突分支如同繁茂的珊瑚，突触密度比普通小鼠高出30%，兴奋性突触后电流（EPSC）频率也明显增加，整个神经网络连接性大幅增强。

更有趣的是，当研究人员在人类诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元中敲除CLOCK基因时，神经元们立刻"蔫"了——树突变得稀疏简单，突触前膜蛋白标记点（presynaptic puncta）密度显著降低。这些发现共同勾勒出一个进化故事：CLOCK基因可能在人类进化过程中获得了调控神经可塑性的新技能，通过精细调控下游基因表达，塑造出更强大的神经网络，这或许正是人类认知能力脱颖而出的秘密之一。