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在近期发表于《自然》杂志的一项研究中，诺德曼等人确定 Janus 激酶抑制剂（JAKi）可作为治疗危及生命的中毒性表皮坏死松解症（TEN）的新选择。他们通过对人体皮肤样本进行空间蛋白质组学分析，并在 TEN 患者体内给予 JAKi，证明了这一疗法能使患者快速重新上皮化并康复。由于 TEN 的死亡率高达 30 - 50%，该研究为靶向治疗开辟了一条新途径。
诺德曼等人采用深度视觉蛋白质组学（DVP）技术，该技术将成像、基于人工智能（AI）的细胞分割、单个细胞的激光显微切割以及基于质谱的蛋白质组学相结合，用于比较自行消退的斑丘疹与严重药物性皮肤不良反应（CADR，TEN 定义为表皮剥脱超过 10%，以及伴有嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS））的分子特征。值得注意的是，TEN 中的角质形成细胞（KCs）和免疫细胞均呈现出强烈的 I 型和 II 型干扰素（IFN）特征。巨噬细胞中的 IFN 评分最高，这可能是通过 IFNγ 受体信号通路的激活所致（图 1b）。在 DRESS 中，蛋白质组学的变化主要由 KCs 的抗原呈递和免疫细胞中的增殖抑制特征驱动。对附着与脱离的 KCs 进行蛋白质组学比较，发现 MX1 和 C3 等炎症蛋白是 TEN 中表皮剥脱的驱动因素。重要的是，结合靶向转录组学，通路分析显示 TEN 中 JAK - STAT 通路强烈激活，IFNγ 高表达且 STAT 蛋白被激活。另一项通过单细胞 RNA 测序研究 TEN 患者水疱液的研究证实了 TEN 中的细胞间相互作用，并表明 KCs 更容易受到 CD8 T 细胞驱动的细胞死亡影响：该研究发现 KCs 存在 HLA - I 类限制性抗原呈递，且由局部增殖的组织驻留 CD8 + T 细胞分化而来的细胞毒性 CD8 T 细胞扩增。该研究还表明，TEN 患者的皮肤和免疫细胞中 JAK - STAT 信号通路和 TNF 上调。诺德曼等人的研究进一步证实了 JAK - STAT 信号通路在 TEN 中的作用。
药物性皮肤不良反应（CADR）在皮肤病学中涵盖了一系列从轻度到严重的病症，由药物诱导的 T 细胞介导的超敏反应引起。轻度 CADR 通常具有自限性，患者表现为斑丘疹。严重 CADR 包括一些以水疱性皮疹（表皮坏死）为特征的病症，其中史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）和 TEN 会出现致命的皮肤受累，表现为广泛的表皮剥脱。另一种严重 CADR 是伴有嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS），其特征为弥漫性斑丘疹、全身器官炎症和血液学异常。
莱比锡大学医学中心、莱比锡大学皮肤科、过敏和性病科的研究人员指出，该研究采用的基于 AI 的细胞注释方法存在一定局限性，这包括可能会因细胞形态丧失或细胞死亡而排除部分细胞，这一情况可能适用于正在形成中性粒细胞胞外陷阱（NET）的中性粒细胞。最近的研究表明，NETs 可促进 SJS/TEN 中 KC 的坏死性凋亡，可能成为 CADR 的治疗靶点。
SJS 和 TEN 的特征为表皮和黏膜剥脱，当表皮剥脱超过体表面积的 10 - 35% 时被诊断为 TEN。由于 TEN 病情发展迅速，进行大规模的临床试验极具挑战性。在重症监护环境下立即给予支持治疗对 TEN 的治疗至关重要。虽然人们已经认识到该反应是由广泛的角质形成细胞（KC）死亡和 CD8 T 细胞驱动的反应引起，但如何针对表皮细胞毒性的主要驱动因素进行靶向治疗仍是一个问题。
JAKs 由四种不同的蛋白质组成：JAK1、JAK2、JAK3 和 Tyk2，可通过不同特异性的 JAKi 进行靶向。在皮肤病学领域，JAKi 已被视为多种皮肤病（如斑秃、特应性皮炎和白癜风）的有效治疗选择。莱比锡大学医学中心、莱比锡大学皮肤科、过敏和性病科的研究人员利用 TEN 幸存者的外周血单个核细胞（PBMCs）与健康 KCs 建立的新型自体共细胞培养模型发现，JAKi 能有效阻断 TEN 幸存者来源的 PBMCs 驱动的 KC 细胞死亡。这一发现促使研究人员在两种 TEN 小鼠模型中证实 JAK - STAT 信号通路的作用：在第一个模型中，皮下注射 smac（线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂）模拟物会导致皮肤炎症和表皮剥脱，与 TEN 的表现相似。使用托法替尼（泛 JAKi）、巴瑞替尼（JAK1/2i），尤其是阿布昔替尼和乌帕替尼（JAK1i）给予 JAKi 治疗后，疾病严重程度显著降低，皮肤 pSTAT1 水平下降，细胞死亡减少，重新上皮化加快。在第二个利用将 TEN 幸存者的 PBMCs 注射到免疫缺陷小鼠体内构建的人源化小鼠模型中，JAKi 治疗同样效果良好，表现为眼结膜炎减轻和细胞死亡减少。
单细胞分辨率的多组学方法彻底改变了人们对皮肤疾病的理解。到目前为止，分子特征大多是通过转录组学方法捕获的，而在组织样本中进行单细胞分辨率的蛋白质组学分析一直颇具难度。
最后，有 7 例 TEN 患者接受了 JAKi 的用药治疗。令人瞩目的是，这 7 例患者在 30 天内全部存活且无副作用。其中一名根据疾病严重程度评分（SCORTEN）预测死亡率为 58.3% 的患者，尽管接受了大剂量静脉注射类固醇治疗，但病情仍在进展。使用 JAKi 后病情停止进展，用药四天后出现重新上皮化的迹象。需要注意的是，已有研究表明 SCORTEN 会高估 TEN 患者的死亡率。7 例患者中有 3 例因癌症接受过 PD1 抑制剂治疗，而 SCORTEN 在这一人群中尚未得到验证。尽管接受 JAKi 治疗的患者数量相对较少，但该研究具有开创性意义，可能为这种致命性疾病的治疗开辟新的道路。JAKi 具有多种不同的活性和药理特性，目前尚不清楚哪种 JAKi 对 TEN 的疗效最佳。考虑到 TEN 患者常出现严重的黏膜炎，需要评估不同治疗药物的理想给药方式（口服 / 静脉注射 / 皮下注射）。
TEN 的常见致病因素包括别嘌醇、抗菌磺胺类药物和芳香族抗癫痫药物。CADR 的易感性与某些 HLA 等位基因有关。不同亚型的 TEN 对 JAKi 的反应是否存在差异值得关注，尤其是占病例数高达 25% 的非药物相关性 TEN，其对 JAKi 的反应仍有待测试。未来针对 TEN 的临床试验，以及对包括全身用类固醇、环孢素、静脉注射免疫球蛋白、TNF 抑制剂和 JAKi 等不同治疗方法的直接比较，将进一步阐明 JAKi 的疗效和安全性。STAT1 似乎是 TEN 炎症反应的关键增强因子，针对 STAT1 的特异性抑制是否会成为患者的另一种治疗选择值得研究。联合治疗可能比单一治疗更有效。TEN 治疗中还有一个未满足的需求，即药物的快速可及性，因为患者往往就诊过晚，导致任何治疗都难以使其获益。最终，TEN 的靶向治疗应具备易于获取、作用时间短的特点，并通过标准化的支持治疗进行优化。
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