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研究人员发现，癌细胞和免疫细胞之间的线粒体转移是免疫…
日本研究人员发现，癌细胞向免疫细胞转移线粒体以及对肿瘤微环境的代谢重编程是关键的免疫逃逸策略。靶向线粒体转移有助于提高对免疫治疗无反应患者的疗效。
免疫系统对于识别和清除癌细胞至关重要。癌症免疫治疗通过训练免疫细胞识别和攻击肿瘤来增强这一过程。然而，许多癌症发展出逃避免疫检测的机制，导致治疗抵抗。理解这种免疫逃逸的分子基础对于改善治疗策略至关重要。
肿瘤微环境（TME）——肿瘤周围的区域——在癌细胞与免疫细胞之间的相互作用中发挥关键作用。癌细胞可以操纵TME以抑制肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），这些免疫细胞负责攻击肿瘤。线粒体，通常被称为细胞的“能量工厂”，为各种细胞功能提供能量，并在癌细胞和TILs的代谢重编程中发挥关键作用。然而，线粒体功能障碍及其对TME的影响的确切机制尚不清楚。
为填补这一知识空白，由日本冈山大学的Yosuke Togashi教授领导的研究团队揭示了癌症免疫逃逸中线粒体功能障碍的新见解。与冈山大学的Tatsuya Nishi和Tomofumi Watanabe以及千叶癌症中心研究所的Hideki Ikeda、Katsushige Kawase和Masahito Kawazu合作，该团队确定线粒体转移是免疫逃逸的关键机制。该研究于2025年1月22日在线发表在《Nature》上。
Togashi教授解释说：“我们发现线粒体转移是免疫逃逸的关键机制之一。我们的研究为理解肿瘤如何抵抗免疫反应增添了新的维度，有望推动开发更全面和更具针对性的癌症治疗方法。”
线粒体携带自己的DNA（mtDNA），编码对能量产生和转移至关重要的蛋白质。然而，mtDNA容易受损，其突变可促进肿瘤生长和转移。在这项研究中，研究人员检查了癌症患者的TILs，发现它们含有与癌细胞相同的mtDNA突变。进一步分析显示，这些突变与TILs中异常的线粒体结构和功能障碍相关。
利用荧光标记，研究人员追踪了癌细胞和T细胞之间的线粒体运动。他们发现，线粒体通过称为隧道纳米管的直接细胞间连接以及细胞外囊泡转移。进入T细胞后，癌细胞来源的线粒体逐渐取代了原始T细胞的线粒体，导致一种称为“同质化”的状态，即细胞中所有mtDNA拷贝相同。
通常，TILs中受损的线粒体会通过一种称为线粒体自噬的过程被清除。然而，从癌细胞转移的线粒体似乎抵抗这种降解。研究人员发现，线粒体自噬抑制因子与线粒体共同转移，防止其分解。因此，TILs经历了线粒体功能障碍，导致细胞分裂减少、代谢变化、氧化应激增加和免疫反应受损。在小鼠模型中，这些功能障碍的TILs还表现出对免疫检查点抑制剂（一种免疫治疗）的抵抗性。
通过识别线粒体转移作为一种新的免疫逃逸机制，这项研究为改善癌症治疗开辟了新的可能性。阻断线粒体转移可以增强免疫治疗反应，特别是在对治疗抵抗的癌症患者中。
癌症治疗通常涉及高昂的成本和显著的副作用，尤其是当它们无效时。通过抑制线粒体转移提高免疫治疗的成功率，可以减轻癌症负担并改善患者预后。
Togashi教授总结说：“现有的癌症治疗并非普遍有效，迫切需要开发能够克服抵抗机制的新疗法。开发抑制癌细胞与免疫细胞之间线粒体转移的药物，可能增强免疫治疗的疗效，从而为对当前疗法抵抗的癌症患者提供个性化治疗选择。”
这一发现为癌症生物学提供了令人兴奋的新见解，并可能为未来的有效疗法铺平道路。
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