circAKT3：前列腺癌治疗新靶点的关键发现

时间：2025年2月26日

来源：Molecular Cancer 27.7

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为解决晚期前列腺癌（PCa）治疗难题，复旦大学金山医院的研究人员开展 circAKT3 在 PCa 中作用的研究，发现 circAKT3 促进 PCa 进展，有望成为治疗靶点。

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性健康的一大 “杀手”，在全球范围内，其发病率持续攀升，已然成为男性中最常被诊断出的恶性肿瘤。对于早期局限性 PCa 患者而言，手术和放疗或许能带来治愈的希望；然而，一旦病情发展到晚期，各种棘手的症状便会接踵而至，严重影响患者的生活质量。想象一下，患者不仅要忍受排尿困难、严重血尿带来的身体折磨，还要承受骨痛造成的巨大痛苦，这些症状就像一个个 “恶魔”，不断侵蚀着患者的身心健康。而当前，晚期 PCa 的治疗手段十分有限，这无疑成为了临床医生面临的一大挑战。在此背景下，深入探究 PCa 背后的分子机制，寻找有效的治疗靶点和策略，就显得尤为迫切。

复旦大学金山医院的研究人员勇挑重担，开展了一系列关于 circAKT3 在 PCa 中作用的研究。他们发现，circAKT3 在 PCa 中扮演着 “帮凶” 的角色，它能促进 PCa 的发展和转移。不过，这个发现也为 PCa 的治疗带来了新的曙光，circAKT3 有望成为治疗 PCa 的潜在靶点。这一研究成果意义重大，为后续开发更有效的 PCa 治疗方法奠定了基础，或许在不久的将来，能为众多 PCa 患者带来新的希望。目前虽未明确该论文发表在哪个期刊，但这一研究成果在 PCa 治疗领域具有重要价值。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：对 50 例患者的 PCa 和癌旁组织进行样本采集；通过高通量 circRNA 测序筛选差异表达的 circRNA；利用 RT-qPCR 技术检测 RNA 表达水平；进行体内实验构建肿瘤异种移植和骨转移模型；运用多种分子生物学技术，如 RNA-pulldown、RIP、ChIP 等探究分子机制。

研究结果如下：

circAKT3 在 PCa 中的特征：通过高通量 circRNA 测序，研究人员发现 circAKT3 在 PCa 组织和高转移性 PC-3 细胞中显著上调。进一步研究表明，circAKT3 来源于 AKT3 基因的 2 - 8 号外显子，具有稳定性和独特的环状结构，主要定位于细胞质。而且，circAKT3 的高表达与 PCa 患者的 D'Amico 风险分类、Gleason 评分和 pT 分期呈正相关，这意味着它在 PCa 的进展中起着重要作用。
circAKT3 对 PCa 细胞增殖、迁移和侵袭的影响：体外实验中，研究人员设计特定 siRNAs 敲低 circAKT3，结果发现 PCa 细胞的增殖、迁移和侵袭能力均受到显著抑制；而构建质粒过表达 circAKT3 时，细胞的这些能力则明显增强。体内实验也验证了这一结果，敲低 circAKT3 可抑制肿瘤生长，过表达则促进肿瘤生长，这表明 circAKT3 是 PCa 进展的重要驱动因素。
circAKT3 与 RPS27A 和 RPL11 的相互作用及对其亚细胞定位的调节：借助 RNA-pulldown 和 LC - MS/MS 等技术，研究人员发现 circAKT3 能与 RPS27A 和 RPL11 相互作用，形成三元复合物。circAKT3 就像一个 “脚手架”，促进 RPS27A 和 RPL11 的相互作用，并调节它们的亚细胞定位。当 circAKT3 被敲低时，RPS27A 和 RPL11 的核转运增加，影响它们在细胞内的功能，进而参与 PCa 的进展。
circAKT3 对 MST1 表达的调节及 MST1 的作用：研究发现，circAKT3 可通过调节 RPL11 与 c - Myc 的相互作用来调控 MST1 的表达。circAKT3 敲低会增强 RPL11 与 c - Myc 的结合，抑制 c - Myc 的活性，从而上调 MST1 的表达。MST1 在 PCa 中起着肿瘤抑制作用，过表达 MST1 可抑制 PCa 细胞的增殖、迁移和侵袭，体内实验也证实其能抑制肿瘤生长；相反，敲低 MST1 则会促进 PCa 细胞的恶性行为。
c - Myc 与 MST1 启动子的结合及 MST1 对 circAKT3 作用的影响：利用 JASPAR 数据库预测和 ChIP - qPCR 验证，研究人员确定 c - Myc 可直接结合到 MST1 启动子的特定区域，调节 MST1 的表达。进一步研究发现，上调 MST1 能够逆转 circAKT3 过表达诱导的 PCa 细胞增殖、迁移和侵袭增强的特性，而敲低 MST1 则会逆转 circAKT3 敲低对 PCa 细胞的抑制作用。
circAKT3 的环化和核输出机制：研究人员构建不同质粒进行实验，发现特定的 Alu 序列（AluSc 和 AluSx4）和 RNA 结合蛋白 QKI 对 circAKT3 的环化至关重要，缺失这些序列会影响 circAKT3 的环化效率。此外，URH49 参与 circAKT3 的核输出过程，敲低 URH49 会导致 circAKT3 在细胞核内积累，并抑制 MST1 的表达。
在结论与讨论部分，研究人员指出 circAKT3 在 PCa 中作为癌基因发挥作用，LNP - si - circAKT3 可有效抑制 PCa 细胞形成的骨肿瘤生长。其作用机制是 circAKT3 作为蛋白支架，影响 RPS27A 和 RPL11 的相互作用和亚细胞定位，进而调节 c - Myc 活性和 MST1 表达，最终影响 PCa 细胞的生物学行为。此外，研究还揭示了 circAKT3 环化和核输出的调控机制。这一研究成果为深入理解 PCa 的发病机制提供了新的视角，也为 PCa 的治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略，对推动 PCa 的临床治疗发展具有重要意义。