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为解决癌症干细胞（CSCs）导致免疫治疗耐药的问题，目前暂未明确具体机构的研究人员开展了 CSCs 及其微环境与免疫治疗耐药关系的研究，发现 CSCs 通过多种机制逃避免疫监视并促使肿瘤进展，该研究为克服免疫治疗耐药提供新思路。
癌症，这个如同恶魔般的存在，一直是医学界的 “心头大患”。随着医学的发展，免疫治疗的出现给癌症患者带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。免疫检查点阻断（ICB）和过继细胞疗法（ACT）等免疫治疗手段，让许多晚期癌症患者看到了生命延续的曙光。然而，现实却很残酷，癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）的存在使得免疫治疗面临着重重困境。
CSCs 就像是癌症中的 “精锐部队”，拥有强大的自我更新能力和适应能力。它们不仅能在肿瘤的发展、转移中发挥关键作用，还能巧妙地逃避人体免疫系统的监视，对各种治疗手段产生耐药性。打个比方，常规治疗像是一场针对癌细胞的 “正面进攻”，主要打击那些快速分裂的癌细胞，而 CSCs 常常处于一种 “潜伏” 状态，以静制动，常规治疗很难将它们彻底消灭。更让人头疼的是，CSCs 可以在干细胞样状态和分化状态之间灵活转换，这种 “变身” 能力被称为 “CSC 可塑性”，使得它们能够在各种治疗压力下存活下来。此外，CSCs 还居住在一个特殊的 “小天地”——CSC 微环境（CSC niche）中，这个微环境就像一个坚固的 “堡垒”，为 CSCs 提供保护，帮助它们逃避免疫攻击和药物治疗。在这样的情况下，免疫治疗常常难以达到预期的效果，癌症的复发和转移也成了悬在患者头上的 “达摩克利斯之剑”。因此，深入研究 CSCs 及其微环境在免疫治疗耐药中的作用机制，寻找有效的应对策略，迫在眉睫。
为了揭开这层面纱，暂未明确具体机构的研究人员开展了一系列研究。研究发现，CSCs 具备多种逃避免疫系统攻击的机制。在内在机制方面，CSCs 会上调免疫检查点蛋白，比如程序性细胞死亡 1 配体 1（PD-L1），它就像一个 “盾牌”，可以抑制 T 细胞的激活，营造出一个免疫抑制的微环境。同时，CSCs 还会下调抗原呈递机制，减少主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，降低被细胞毒性 T 细胞（CTLs）识别的概率。此外，CSCs 还会进行广泛的表观遗传重编程，改变基因表达模式，增强免疫逃逸和抗凋亡能力。它们还会释放各种细胞因子、趋化因子和外泌体，招募调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。
在外部机制上，CSC 微环境的重塑为免疫逃逸创造了有利条件。免疫细胞在这个微环境中与 CSCs 相互作用，促进了免疫逃逸和肿瘤进展。巨噬细胞、T 细胞和 MDSCs 等免疫细胞会维持 CSC 的特性，帮助它们逃避免疫监视。例如，FcεRIα?巨噬细胞会分泌转化生长因子 -β（TGF-β），促进鳞状细胞癌（SCC）的侵袭和耐药；PD-L1 M2 样巨噬细胞会与肝癌干细胞样肿瘤细胞相互作用，导致肝癌复发。此外，肿瘤的异常生物力学和代谢重编程也在其中发挥了重要作用。肿瘤微环境的机械特性，如细胞外基质（ECM）的硬度和弹性，会影响 CSC 的行为和免疫细胞的功能。而 CSCs 的代谢特征与非 CSCs 不同，它们更倾向于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），这种代谢方式使它们能够更有效地利用有限的营养物质，在恶劣的环境中生存。
该研究成果意义重大，为克服免疫治疗耐药提供了新的思路和方向。它发表在《Molecular Cancer》期刊上。
研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。通过单样本队列（如 FOxTROT 队列）分析，评估癌症干细胞表型的动态变化；利用单细胞转录组学技术，深入探究细胞的基因表达情况，揭示细胞的异质性；借助空间转录组学技术，明确细胞在肿瘤微环境中的空间分布和相互作用。
在免疫逃逸机制方面，研究发现 CSCs 通过多种内在机制逃避免疫监视。在免疫检查点方面，多种免疫检查点蛋白如 PD-L1、B7-H4 等在 CSCs 上高表达，抑制 T 细胞的活性，促进免疫逃逸。在抗原加工和呈递方面，CSCs 通过调节肿瘤抗原和 MHC 分子，降低被 T 细胞识别的可能性。通过对多种癌症的研究发现，CSCs 会下调 MHC-I 分子的表达，影响抗原呈递。在调节分泌组方面，CSCs 分泌的多种细胞因子、趋化因子和外泌体等，会调节免疫细胞的活性，促进免疫抑制和肿瘤进展。在表观遗传重编程和染色质结构方面，DNA 和 RNA 甲基化、组蛋白修饰以及染色质结构的改变，会影响 CSCs 的干性和免疫逃逸能力。同时，CSCs 还会表达癌症 - 睾丸抗原和癌胚蛋白，模拟胚胎或免疫赦免状态，逃避免疫检测。
在外部机制上，研究表明免疫细胞在 CSC 微环境中与 CSCs 相互作用，促进免疫逃逸。巨噬细胞、T 细胞和 MDSCs 等会维持 CSC 的特性，帮助其逃避免疫监视。同时，机械转导信号在 CSC 微环境中也起到重要作用。ECM 的机械特性会影响 CSC 的行为和免疫细胞的功能，YAP/TAZ、整合素信号和 PIEZO 等信号通路参与调节。此外，CSC 微环境驱动的代谢重编程也有助于免疫逃逸。CSCs 的代谢特征与非 CSCs 不同，更倾向于 OXPHOS，且微环境中的能量来源和代谢产物会影响 CSCs 的干性和免疫逃逸能力。
在 CSCs 的动态可塑性方面，研究发现免疫选择压力会促使 CSCs 发生动态变化，导致免疫治疗耐药。在多种癌症的治疗过程中，如 SCC、黑色素瘤、非小细胞肺癌等，免疫治疗会诱导 CSCs 获得干细胞样特性，促进肿瘤进展和复发。同时，研究也指出，针对 CSC 可塑性的治疗策略需要结合免疫调节，以提高治疗效果。
在结论和讨论部分，研究再次强调了 CSCs 在肿瘤进展和免疫治疗耐药中的关键作用，以及 CSC 微环境对这些过程的重要影响。研究人员提出，未来应进一步研究 CSCs 在免疫治疗压力下的动态转变，明确是否存在特定的 “免疫耐药连续体”。随着单细胞组学、空间转录组学等前沿技术的发展，研究人员能够更深入地了解 CSCs 的免疫逃逸机制和耐药特征，为开发个性化治疗策略提供有力支持。通过双靶向 CSCs 的可塑性及其与免疫微环境的相互作用，有望克服免疫治疗耐药问题，实现对难治性恶性肿瘤的持久缓解。
总的来说，这项研究为癌症免疫治疗领域提供了重要的理论依据和实践指导，为攻克癌症难题迈出了坚实的一步。相信在未来，随着研究的不断深入，人类终将找到战胜癌症的有效方法，为广大癌症患者带来真正的希望。
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