Cell子刊：癌细胞靶点线粒体肌酸激酶的底物结合、催化和抑制的结构基础

时间：2025年3月7日

来源：AAAS

编辑推荐：

癌细胞对能量有着永不满足的胃口，因为它们比正常细胞繁殖得更快。贪婪的癌细胞劫持各种细胞功能来寻找和利用能量和其他资源，包括一组帮助正常细胞维持能量平衡的酶。这些被称为肌酸激酶（CK）的酶允许细胞将线粒体产生的能量运输到整个细胞需要的地方。对乳腺癌细胞的研究强调了一种称为泛在线粒体肌酸激酶（uMtCK）的CK的重要性。发表的新研究将作为Sanford Burnham prebyys和Mayo Clinic研究人员合作团队设计和开发选择性抑制uMtCK治疗乳腺癌的新型小分子的基础。

癌症细胞对能量有着无尽的渴望，因为它们的增殖速度比正常细胞快得多。贪婪的癌细胞会劫持各种细胞功能，以寻找并利用能量和其他资源，其中包括一组帮助正常细胞维持能量平衡的酶。这些酶被称为肌酸激酶（CK），它们允许细胞将线粒体产生的能量传输到细胞内需要的地方。癌细胞依赖这种机制来输送能量，以满足它们对燃料的贪婪需求。对乳腺癌细胞的研究突出了肌酸激酶的一种类型——普遍线粒体肌酸激酶（uMtCK）的重要性。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所（Sanford Burnham Prebys）和梅奥诊所（Mayo Clinic）的科学家们在2025年2月3日发表于《结构》（Structure）杂志的研究成果中，提供了人类uMtCK的详细结构，并展示了其结构在与能量储存分子肌酸或三磷酸腺苷（ATP）结合时如何发生变化。为了确定uMtCK的结构，科学家们使用了冷冻电镜（cryo-EM）技术。这项技术使研究人员能够通过呈现单个原子来创建蛋白质及其配体的三维图像。这些蓝图可能有助于科学家设计新的治疗方法，阻止癌细胞控制细胞的能量供应链，从而减缓或停止肿瘤生长。

除了揭示uMtCK的三维结构以及它与其他参与能量运输的成分的相互作用外，研究团队还测试了唯一可用的肌酸激酶抑制剂CKi，以确定其是否有可能中断乳腺癌细胞中异常的能量运输。科学家们发现，CKi成功地减少了乳腺癌细胞的生长。这项研究的发现和所使用的工具帮助验证了抑制该通路可用于乳腺癌治疗的有效性。然而，CKi已被证明对uMtCK没有选择性，这意味着它可能会关闭其他细胞过程，从而导致高毒性。

通过冷冻电镜方法提供的信息，为梅奥诊所和桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的研究人员团队奠定了基础，以设计和开发能够选择性抑制uMtCK的新小分子，从而可能提供更有效且毒性更小的治疗药物。

研究作者包括：

Merve Demir博士，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的康拉德·普雷比斯化学基因组学中心（Prebys Center）的博士后研究员，也是该研究的通讯作者。
Eduard Sergienko博士，Prebys中心的检测开发主任，也是该研究的资深作者。
来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的Laura Koepping、Lynn Fujimoto、Andrey Bobkov博士和Jianhua Zhao博士。
来自梅奥诊所的Ya Li和Taro Hitosugi博士。

该研究得到了美国国立卫生研究院和国家癌症研究所（R01 CA251910、S10 OD026926和P30 CA030199）以及康拉德·普雷比斯基金会的支持。