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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究人员发现，在临床前模型中，将一种靶向KRAS突变的抑制剂与免疫疗法联合使用，能够比单独使用靶向疗法更显著延长对胰腺癌的控制时间。
KRAS激活突变驱动了胰腺导管腺癌（PDAC）的发生，促进了肿瘤细胞的增殖，造成了免疫抑制性肿瘤微环境，使PDAC肿瘤对免疫疗法不敏感。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究人员发现，在临床前模型中，将一种靶向KRAS突变的抑制剂与免疫疗法联合使用，能够比单独使用靶向疗法更显著延长对胰腺癌的控制时间。
这项研究成果发表在《Cancer Discovery》杂志上，为未来的临床试验奠定了基础。
对付“不可成药”的RAS基因
胰腺癌患者的整体预后较差。大多数患者确诊时疾病已经扩散，导致治疗方案很有限。近90%的胰腺癌是由KRAS突变驱动的，这是最常见的致癌基因突变，研究人员长期以来一直认为其“不可成药”。
2021年，首个KRAS抑制剂获批用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，但随着随访时间的延长，人们发现KRAS突变的癌症能够迅速进化，从而对靶向特定突变形式的疗法产生耐药性。
通讯作者、宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心主任Ben Stanger博士表示：“胰腺癌仍然是最致命且最难治疗的癌症之一，我们对RAS抑制剂在胰腺癌治疗中的前景感到兴奋。”
“尽管第一代KRAS抑制剂在癌症治疗中的效果有限，但这项研究表明，新型RAS抑制工具可能具有免疫刺激效应，使其成为与免疫疗法联合使用的理想选择，有望实现更持久且更佳的治疗应答。”
Stanger此前领导的一项研究表明，一种专门针对KRAS G12D的小分子抑制剂（这种突变形式在胰腺癌中更为常见）在临床前胰腺癌小鼠模型中刺激了免疫系统，同时缩小了肿瘤或阻止了癌症生长。
一种新型的RAS抑制剂
在这项研究中，研究人员使用了RAS(ON)多选择性抑制剂，即研究性药物Daraxonrasib（RMC-6236）和临床前化合物RMC-7977。这两种化合物均由Revolution Medicines公司发现，该公司的科学家也参与了这项研究。
这些抑制剂的作用机制与其他的大多数KRAS抑制剂不同，它们以多种RAS突变形式的活性状态（或ON状态）为靶点。
另一位研究负责人、宾夕法尼亚大学的Robert Vonderheide博士解释说：“这种‘多选择性’方法的好处在于，抑制剂能够抑制多种RAS突变，因此如果癌症出现另一种类型的RAS突变，治疗不一定会停下来。”
研究人员发现，RAS(ON)多选择性抑制剂不仅在临床前胰腺癌模型中有效，而且与免疫疗法联合使用时效果更好。采用联合疗法后，所有小鼠模型的肿瘤都缩小了，其中一半的小鼠实现了完全缓解，即肿瘤被清除。
他们使用了宾大开发的免疫活性模型，该模型被认为是全球评估胰腺导管腺癌潜在疗法的金标准。这种模型允许肿瘤在植入后自发演化，从而能够分辨药物对周围肿瘤微环境的影响。
研究团队发现，RAS(ON)多选择性抑制剂通过引入更多的T细胞和其他免疫细胞重塑了肿瘤微环境，使肿瘤更容易接受免疫疗法。
下一步的行动和临床试验
目前Daraxonrasib（RMC-6236）已在美国各地进行临床试验。一项测试RAS(ON)抑制剂与其他抗癌药物联合治疗某些胃肠道实体瘤患者的临床试验已在全国多个机构展开。
“我们希望我们已经开始破解胰腺癌免疫疗法和RAS疗法的密码，” Vonderheide说。“在几十年进展有限之后，看到新的治疗方法进入临床为患者带来福音，真的令人鼓舞。”
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