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一项新的研究揭示了一种可能的蛋白质错误折叠机制，这可能解开一个长期存在的谜团。
一项新的研究揭示了一种可能的蛋白质错误折叠机制，这可能会解决一个长期存在的谜团，即为什么某些蛋白质会重新折叠成意想不到的模式。
蛋白质是长分子，必须折叠成精确的三维形状才能在细胞内正常工作。然而，这个过程有时会出错，导致错误折叠的蛋白质，如果不加以纠正，可能会导致疾病。宾夕法尼亚州立大学的化学家们进行了一项新的研究，探索了一些蛋白质重新折叠成意想不到的模式的可能原因。
研究人员发现了一种特殊类型的错误折叠，其中蛋白质片段不正确地缠绕在一起，对正常折叠造成障碍。纠正这种错误折叠需要大量的能量或广泛的展开，这减慢了过程，这可能解释了20世纪90年代首次观察到的不寻常的折叠模式。
“错误折叠的蛋白质可能会发生功能障碍，导致疾病，”宾夕法尼亚州立大学计算与数据科学研究所（Institute for Computational and Data Sciences at Penn State）联合聘用的埃伯利科学学院（Eberly College of Science）化学教授埃德·奥布莱恩（Ed O 'Brien）说，他也是该研究小组的负责人。“因此，了解折叠过程中涉及的机制可能有助于研究人员预防或开发由错误折叠引起的疾病的治疗方法。”
3月14日发表在《科学进展》杂志上的一篇研究论文检查了磷酸甘油激酶（PGK）蛋白的折叠动力学。该研究将计算机模拟与再折叠实验结合起来，提供了蛋白质折叠过程的详细分析。
宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学助理研究教授杨江是该论文的第一作者，他说：“对于大多数蛋白质，我们将折叠过程建模为两种状态，折叠或展开。”“当我们追踪蛋白质从未展开到折叠的过程时，我们看到了一种特有的时间依赖模式，我们称之为蛋白质的折叠动力学。通常，未折叠蛋白质的比例呈指数级下降，直到基本上所有蛋白质都折叠起来，但有些蛋白质不符合这种模式，我们对可能解释这种情况的机制很感兴趣。”
这种不寻常的PGK折叠模式在25年前首次被实验观察到。虽然大多数蛋白质符合指数折叠动力学的“两态”模型，但PGK分子遵循不同的模式达到完全折叠状态。这种新模式被描述为“拉伸指数再折叠动力学”，但解释这种差异的结构机制仍然是一个谜——直到现在。研究小组假设，最近描述的一类错误折叠可能是导致PGK偏离传统双态折叠模型的原因。
奥布莱恩说：“非共价套索缠结是我们最近发现的一类错误折叠，其中蛋白质的一个环捕获了蛋白质的另一个片段，本质上是错误地缠绕在一起。”“如果像PGK这样的蛋白质更容易发生这种类型的错误折叠，它可以帮助解释为什么我们看到拉伸指数重折叠动力学。”
为了验证这一假设，研究小组首先建立了一个计算机模型来模拟PGK的折叠过程。他们的模拟重现了早期实验中看到的拉伸指数动力学。然后，他们在模拟中探索了折叠过程的中间阶段，看看是否存在可以解释拉伸再折叠的结构变化。
蒋说：“我们发现了几个涉及缠结的错误折叠的例子。”“有时会形成新的缠结，有时会形成蛋白质天然结构的一部分缠结。在我们的模拟中，我们可以去除这些错误折叠事件，并看到蛋白质以典型的双态指数模式折叠。”
为了证实他们的模拟结果，研究小组，包括实验者Stephen Fried和约翰霍普金斯大学的实验室成员，在实验中检查了PGK在重新折叠时的结构变化。他们发现，在模拟中预测的错误折叠状态与在重新折叠的蛋白质中实验观察到的结构信号一致。他们还发现这些错误折叠状态是长期存在的，这表明它们是观察到的拉伸指数折叠动力学的关键组成部分。
蒋说：“由于这种错误折叠的性质，蛋白质会被卡住。”“蛋白质必须在折叠过程中回溯以纠正错误，这需要时间和能量上的昂贵。这种机制的演示有助于扩展我们对蛋白质如何折叠的理解，并提供了一个如何出错的例子。这是基础研究，但它最终可能会告诉我们如何开发与蛋白质错误折叠相关的疾病的治疗方法。”
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