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研究人员详细描述了炎症信号分子IL-12导致阿尔茨海默病的确切机制。
研究人员来自柏林夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克中心，他们详细揭示了炎症信号分子IL-12如何导致阿尔茨海默病的精确机制。该研究发表在《自然·衰老》杂志上。
大脑的免疫细胞——小胶质细胞，通常充当着尽职尽责的守护者。它们清除入侵者，如微生物，并清理细胞碎片——包括阿尔茨海默病特有的斑块。然而，随着大脑的衰老，小胶质细胞也会发生变化。虽然有些仍然能够有效发挥作用，但另一些会逐渐失去保护作用，并开始分泌少量炎症信号分子。
其中一种信号分子就是白细胞介素-12（IL-12）。通过细致的分析，由柏林夏里特医学院神经病理学系主任弗兰克·赫普纳教授和马克斯·德尔布吕克中心柏林医学系统生物学研究所所长尼古拉·拉耶夫斯基教授领导的研究团队，以及他们的合作伙伴，识别出IL-12如何触发并加速阿尔茨海默病痴呆。他们的研究发表在《自然·衰老》上，可能会为新的联合疗法铺平道路。
“数十年来，阿尔茨海默病的研究几乎只专注于淀粉样蛋白β和tau蛋白沉积，而炎症被认为是一种副作用。”赫普纳说，“直到最近，我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动力。”2012年，赫普纳的实验室在《自然·医学》杂志上报告称，阻断IL-12和IL-23显著减少了小鼠大脑中与阿尔茨海默病相关的改变。“但我们无法用标准技术解开其背后的机制。”赫普纳解释道。他认为单细胞分析可能会提供更关键的线索，于是邀请拉耶夫斯基合作。
细胞在一生中会参考其遗传指令来对外部刺激做出反应。研究人员利用单细胞分析来观察这一过程，同时重建数千个单细胞中正在被读取并转化为蛋白质的基因。这些分析产生了海量数据集，如今可以借助人工智能和机器学习进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离单个细胞，而不损伤它们或导致意外变化。“在衰老的小鼠大脑中——尤其是那些有阿尔茨海默病斑块的大脑——细胞紧密相连且纠缠不清，几乎无法干净地分离它们。”拉耶夫斯基解释道。
他的团队花了数年时间完善了一种变通方法。他们没有分离整个细胞，而是从大脑组织中提取细胞核，并分析每个细胞中的RNA。通过与公开数据（如艾伦大脑图谱）进行交叉比对，他们可以确保其方法能够提供所有细胞群体的代表性快照。在本研究中，他们对超过8万个细胞核的RNA进行了测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞之间的通信。“我们的团队多次坐在一起试图解读这些极其复杂的数据。”拉耶夫斯基说，“这种早期的精心优化至关重要——没有它，我们无法检测到这些联系。”
白细胞介素-12（IL-12）此前主要以其在克罗恩病和类风湿关节炎等自身免疫疾病中的作用而闻名，现在看来它在阿尔茨海默病的进展中也发挥着关键作用。它会损害两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，它们通常产生髓鞘——围绕神经纤维的脂肪绝缘层，对快速信号传导至关重要；以及中间神经元，这些神经元对认知和记忆尤其重要。IL-12与中间神经元结合会导致它们死亡。一个恶性循环开始了：随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，越来越多的脑细胞受到损害。与此同时，仍然能够正常发挥功能的小胶质细胞被清理额外细胞碎片的任务压垮，因此无法清除阿尔茨海默病斑块。
为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人类组织中进行了测试。当赫普纳的团队在细胞培养和小鼠模型中阻断IL-12时，他们能够阻止与疾病相关的改变。在哥廷根的马普多学科科学研究所拍摄的小鼠大脑组织的电子显微照片也显示了髓鞘结构和神经纤维密度如何根据IL-12信号通路是否存在而发生变化。在苏黎世大学进行的质谱分析（脂质组学）证实了脂肪绝缘层成分的改变。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了这些结果——疾病越严重，组织中IL-12的含量就越高。含有人类少突胶质细胞的细胞培养对IL-12也非常敏感。
“我们现在对这一机制有了非常详细的了解，单细胞技术是关键的催化剂。唯一剩下的问题是IL-12首先影响哪种细胞类型——少突胶质细胞、中间神经元，还是两者同时？”赫普纳说，他也是德国神经退行性疾病研究中心的神经免疫学小组负责人。
该研究具有直接的临床意义，因为已经有药物可以阻断IL-12。研究人员希望临床医生能够在此基础上开展临床试验。“如果这些药物被证明有效，它们将成为我们对抗阿尔茨海默病的新武器。阿尔茨海默病并非只有一个原因。疾病的一个轴至少在某些患者中由免疫系统控制。减缓神经退行性变需要联合疗法。”赫普纳强调。这种疗法可以在疾病早期开始，因为IL-12可以在血液或脑脊液中检测到。
与此同时，夏里特和马克斯·德尔布吕克中心的团队正在探索一个新的假设：大脑中的微塑料是否会导致小胶质细胞产生IL-12？“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应。”拉耶夫斯基表示，“这可能会揭示环境因素与广泛疾病之间的联系。”尽管尚未得到证实，但两个团队都认为这是一个引人入胜且重要的研究方向。
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