欧洲人群阿尔茨海默病多基因风险评分在跨祖先群体中的可转移性研究

时间：2025年6月19日

来源：Nature Genetics

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本研究针对阿尔茨海默病(AD)多基因风险评分(PGS)在欧洲以外人群的适用性问题，通过整合17个欧洲国家及亚洲、非洲、美洲等多元祖先群体数据，系统评估了基于欧洲人群GWAS(全基因组关联分析)的PGSALZ 的跨种族预测效能。研究发现该评分能独立于APOE基因座预测非欧人群AD风险，并首次开发出包含APOE区域的跨祖先多基因风险评分(PRS)，显著提升了拉丁美洲等群体的预测准确性。该成果为AD的精准预防提供了跨种族遗传学工具，发表于《Nature Genetics》。

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其遗传机制研究长期受限于欧洲中心主义——现有90%的GWAS数据来自欧洲后裔。这种局限性导致基于欧洲人群开发的多基因风险评分(PGS)在其他种族中的适用性存疑，严重阻碍了全球范围内的精准预防。更棘手的是，APOEε4等关键风险基因的效应大小存在显著种族差异，例如非洲人群携带APOEε4的患病风险增幅(OR=1.36)远低于欧洲人群(OR=3.9)。这些"遗传盲区"使得非欧人群的AD风险评估长期缺乏可靠工具。

法国里尔大学、美国波士顿大学等机构联合EADB(欧洲阿尔茨海默病DNA生物库)联盟的Aude Nicolas、Jean-Charles Lambert等343名科学家，在《Nature Genetics》发表了迄今最大规模的跨祖先AD遗传研究。团队创新性地构建了包含83个GWAS显著位点(不含APOE区域)的PGS^ALZ
评分，并首次整合欧洲、非洲、东亚和拉丁美洲的GWAS汇总数据，采用PRS-CSx贝叶斯建模方法开发出跨祖先PRS。

研究主要采用三大关键技术：1)基于TOPMed参考面板的全基因组基因型填补，确保不同种族队列的基因型数据可比性；2)PRS-CSx算法耦合多祖先GWAS汇总统计数据和连锁不平衡结构，实现效应量跨群体重估计；3)通过百万退伍军人计划(MVP)等国际队列获取17国临床样本，包含25,782例AD患者和35,280例对照的跨祖先数据。

PGS^ALZ
在欧洲人群的稳健性
通过分析17个欧洲国家的数据发现，PGS^ALZ
与AD风险呈现显著剂量效应：处于评分最高百分位(98-100%)的个体患病风险是最低百分位(0-2%)的3倍(OR=3.12, P=6×10^-9
)。该关联独立于APOE基因型存在，仅在ε4纯合子中观察到轻微交互作用(P=3×10^-4
)。脑脊液分析显示，PGS^ALZ
高分群体具有更低的Aβ₄₂
水平(β=-0.23)和更高的p-tau水平(β=0.18)，证实其能捕捉到AD特异性病理变化。

跨种族预测效能的梯度差异
在非欧人群中，PGS^ALZ
表现出明显的预测效能衰减：欧洲裔美国人(OR=1.47)＞东亚人群(OR=1.26)＞拉丁美洲人(OR=1.21)＞非洲裔美国人(OR=1.09)。值得注意的是，随着非洲血统比例增加，评分预测能力呈线性下降(R²
=0.91)，90%非洲血统群体的关联性消失(P=0.41)，提示欧洲中心评分存在重大局限。

跨祖先PRS的创新突破
通过整合四大种族GWAS数据开发的PRS^COMB
展现出革命性改进：包含APOE区域时，拉丁美洲人群的预测效能提升37%(Nagelkerke R²
从0.08增至0.11)。这种增益主要源于对APOE区域种族特异性变异的捕捉，如rs429358-C等位频率在非洲(12%)与欧洲(14%)人群的差异。

这项研究首次证实AD遗传风险存在"共享核心"——欧洲GWAS发现的83个位点中，76%在非欧人群保持显著，提示跨种族的共同病理机制。但研究也揭示单纯依赖欧洲数据会低估其他种族的特异性风险，如非洲人群未检出的7个位点可能蕴含种族特有变异。跨祖先PRS的建立标志着AD遗传风险评估进入"去欧洲中心化"时代，为全球范围的精准预防奠定基础。未来需要扩大非欧人群GWAS规模，特别是撒哈拉以南非洲和原住民群体，以完全解锁AD遗传拼图的全貌。