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肿瘤微环境中慢性刺激导致CD8+ T细胞耗竭（Tex ）并削弱其杀伤功能。研究人员通过TCR信号蛋白CARD11的突变体（E134G/K215M）揭示：强TCR信号抑制Tex 分化并加速肿瘤进展，而弱信号则促进Tex 分化并增强控瘤能力。该研究阐明CARD11作为TCR信号强度传感器，通过调控TCR克隆库优化Tex 功能，为癌症免疫治疗提供新靶点。
在肿瘤微环境的持续刺激下，CD8+
T细胞容易进入耗竭状态（Tex
），丧失有效的肿瘤杀伤能力。这项研究通过引入患者来源的T细胞受体（TCR）信号蛋白CARD11突变体，揭示了TCR信号强度与Tex
细胞分化的精妙关系：携带E134G突变的强TCR信号会抑制Tex
分化并促进肿瘤生长，而K215M突变导致的弱信号则促进Tex
分化并增强肿瘤控制能力。
深入机制表明，CARD11如同一个智能传感器，通过调控TCR复合体的运输和稳态，塑造Tex
细胞的TCR克隆库——强信号导致克隆多样性受限，虽减轻免疫病理损伤却削弱抗肿瘤效果；弱信号则保留更丰富的TCR多样性。最令人振奋的是，研究团队发现通过精准调控CARD11介导的TCR信号强度，能够扩展Tex
细胞的TCR克隆库，使其重新获得强大的抗肿瘤战斗力。这项发现为"疲惫"的免疫细胞注入新活力，为下一代癌症免疫治疗策略提供了关键理论依据。
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