单细胞多组学解析大B细胞淋巴瘤微环境原型及其临床关联性

时间：2025年6月19日

来源：Cancer Cell

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这篇研究通过单细胞核多组学测序（snMultiome）对217例大B细胞淋巴瘤（LBCL）微环境进行系统性解析，鉴定出三种微环境原型（LymphoMAPs）：FMAC（成纤维细胞/巨噬细胞富集型）、LN（淋巴结结构型）和TEX（CD8+ T细胞耗竭型），揭示了其独特的细胞互作网络（如TGF-β/IL-7/IFNγ通路）与临床结局的显著关联，为CAR-T治疗响应预测提供了新视角。

研究背景与设计

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组高度异质性的恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境（LME）在疾病发生和治疗抵抗中起关键作用。本研究采用单细胞核多组学测序（snMultiome）技术，对232例LBCL样本（包括217例肿瘤和15例对照）进行RNA-seq和ATAC-seq联合分析，构建了迄今最全面的LBCL微环境图谱。研究团队通过非负矩阵分解（NMF）聚类，首次定义了三种微环境原型（LymphoMAPs），并揭示了它们与分子特征、细胞互作和临床预后的深度关联。

微环境原型的发现与特征

FMAC原型以癌症相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的富集为标志，表现出显著的T细胞缺失。CAF高表达TGF-β响应基因（如LRRC15
），实验证实TGF-β可诱导成纤维细胞向CAF转化。LN原型则保留了淋巴结结构特征，富含滤泡树突细胞（FDC）和记忆T细胞，其微环境通过IL-7等细胞因子支持T细胞存活。TEX原型以CD8⁺
T细胞耗竭（高表达TOX
、PDCD1
）和超活化巨噬细胞（高表达SLAMF7
）为特征，存在IFNγ-PD-L1双向激活环路。

细胞互作机制解析

通过CellPhoneDB和NicheNet分析，研究发现：

FMAC中TGF-β由内皮细胞和巨噬细胞分泌，驱动CAF活化并形成物理屏障排斥T细胞；
LN中MRC细胞通过CCL21/IL-7等因子招募并维持T细胞；
TEX中耗竭T细胞分泌IFNγ诱导巨噬细胞超活化，后者通过PD-L1等抑制性分子进一步加剧T细胞耗竭。体外实验证实，IFNγ处理可显著上调巨噬细胞PD-L1表达。

临床与分子关联

FMAC原型在双重打击淋巴瘤（DHL）中占比达48%，且与高国际预后指数（IPI）、短诊断-治疗间隔（DTI）相关；LN原型则多见于低IPI的淋巴结病变。在CAR-T治疗中，ZUMA-7试验数据显示TEX原型患者12个月无事件生存率仅39%，显著低于LN原型的71%。值得注意的是，FMAC原型对化疗耐药但对CAR-T部分敏感，而TEX原型对两种治疗均反应不佳。

研究意义与展望

该研究提出的LymphoMAPs框架为理解LBCL异质性提供了新维度，其揭示的TGF-β/IL-7/IFNγ关键通路为联合靶向治疗（如TGF-β抑制剂+CAR-T）提供了理论依据。研究者开发的LymphoMapR分类工具（GitHub开源）可实现基于RNA数据的原型预测，有望指导临床治疗决策。未来需进一步探索微环境原型在治疗过程中的动态演变及其与免疫治疗毒性的关联。