自闭症谱系障碍脑功能亚型鉴定：基于多模态神经影像与眼动追踪的个性化干预新策略

时间：2025年6月22日

来源：Molecular Psychiatry

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本研究通过整合静息态功能磁共振成像(rsfMRI)的静态(SFCS)和瞬时动态(DFCS/DFCV)功能连接特征，结合眼动追踪技术，在1046名参与者(479名ASD患者)中成功鉴定出两种具有相反脑网络异常模式的ASD神经亚型。尽管临床表现相似，亚型1表现为枕叶网络(ON)和小脑网络(Cere)正偏倚伴随额顶网络(FPN)/默认模式网络(DMN)负偏倚，亚型2则呈现完全相反的异常模式。独立队列验证显示两亚型在社交注视行为上存在显著差异，为ASD精准分型及个体化干预提供了神经行为学依据。

自闭症谱系障碍(ASD)作为神经发育性疾病的核心特征，始终面临着临床异质性带来的诊断和治疗挑战。尽管DSM-5诊断标准提供了统一框架，但患者间症状组合千差万别——有的孩子对几何图形异常痴迷却回避眼神接触，有的语言迟缓但社交意愿强烈。这种"千人千面"的表现使得标准化干预效果参差不齐，就像试图用同一把钥匙打开所有锁。更棘手的是，脑科学研究发现ASD患者的大脑连接模式存在巨大差异，但究竟这些差异反映的是单一疾病的不同表现，还是根本存在多种神经亚型？这个"黑箱问题"直接关系到能否实现精准医疗。

电子科技大学的Weihua Zhao团队联合Keith M. Kendrick等学者在《Molecular Psychiatry》发表的研究给出了突破性答案。研究者创造性地将规范建模(normative modeling)与多维度脑功能分析相结合，通过ABIDE-I/II数据库1046例样本(479例ASD)的静息态fMRI数据，首次系统描绘了ASD脑功能发育轨迹的群体变异图谱，并鉴定出两种具有"镜像异常"特征的神经亚型。更巧妙的是，他们通过中国本土21例ASD儿童的独立验证队列，发现这些脑功能亚型对应着截然不同的眼动行为模式，为"神经-行为"对应关系提供了直接证据。

关键技术方法包括：1)采用Dosenbach 160脑区模板提取静态(SFCS)和动态条件相关(DCC)衍生的瞬时动态功能连接(DFCS/DFCV)；2)基于567例典型发育(TD)群体建立高斯过程回归(GPR)规范模型；3)通过K-means聚类识别ASD亚型并经留一站点验证；4)在UESTC验证队列中实施面部情绪处理和联合注意两项眼动任务。

【个体功能连接偏离规范模型】
研究团队首先构建了6-56岁典型发育群体的多水平功能连接(SFCS/DFCS/DFCV)发育轨迹模型。当将ASD个体映射到该规范空间时，发现其功能偏离呈现显著异质性：在单特征层面，98.3%的脑区至少在一个ASD个体出现极端偏离(|Z|>2.58)，但具体到单个连接特征，仅3.1%的ASD个体存在普遍偏离。网络水平分析则揭示ASD群体在额顶网络(FPN)、默认模式网络(DMN)和枕叶网络(ON)呈现正偏倚，而在感觉运动网络(SMN)和扣带盖网络(CON)表现为负偏倚。

【高异质性的功能偏离模式】
深入分析发现ASD个体间的功能异常存在惊人多样性：76.8%个体存在至少一个极端正偏倚特征(主要分布在DMN/SMN/CON网络的DFCS/DFCV)，46.3%存在极端负偏倚(均匀分布于各网络)。有趣的是，97.5%的ASD个体至少在一个功能连接水平(SFCS/DFCS/DFCV)表现出极端偏离，但具体异常模式各不相同，如同"神经指纹"般独特。这种异质性暗示着传统病例-对照研究可能掩盖了关键亚型信息。

【两种功能亚型的鉴定】
通过K-means聚类分析，研究团队从479例ASD中识别出两个稳定亚型：亚型1(57.2%)表现为枕叶网络和小脑网络的正偏倚伴随额顶网络、默认模式网络和扣带盖网络的负偏倚；亚型2(42.8%)则呈现完全相反的偏离模式。尽管两组在ADOS、ADIR和SRS量表得分无差异，但脑功能异常呈现"镜像对称"特征。亚型1以动态功能连接变异(DFCV)偏离为主，亚型2则在静态和动态功能连接强度(SFCS/DFCS)上表现更显著偏离。

【亚型特异性眼动行为】
在21例中国ASD儿童的独立验证中，亚型2表现出显著不同的眼动模式：在面部情绪任务中对愤怒/恐惧/快乐眼睛的首次注视时间和总注视时间更短；在联合注意任务中对目标物的注视时间也显著减少。更引人注目的是，仅在亚型2中观察到ADOS-RRB(限制重复行为)评分与目标物注视时间呈负相关(r=-0.739)，这种"神经-行为"对应关系为亚型划分提供了外部效度。

这项研究通过创新性的"规范建模-亚型识别-行为验证"研究框架，首次系统证实ASD存在具有临床意义的神经功能亚型。其科学价值体现在三个维度：方法学上，整合静态与瞬时动态功能连接的多水平分析，克服了传统研究对脑功能变异性的低估；理论上，揭示ASD脑网络异常的"镜像对称"亚型结构，为理解疾病异质性提供新视角；临床上，证实神经亚型对应特异性眼动行为模式，为未来个性化干预提供了客观生物标志物。特别是亚型2表现出的显著社交注视缺陷，可能成为神经调控治疗(如经颅磁刺激靶向DMN网络)的优选人群。该成果标志着ASD研究从"症状描述"向"机制分型"的关键转变，为迈向精准精神病学奠定了重要基石。