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【编辑推荐】针对原发性免疫缺陷病(IEI)基因变异临床解读困境，研究人员通过T细胞大规模碱基编辑筛选，建立PIK3CD/PIK3R1变异功能图谱，验证27个致病突变并揭示leniolisib（FDA批准PI3Kδ抑制剂）的耐药机制，发现mTORC1/2联合治疗新策略，为APDS（激活PI3Kδ综合征）的精准诊疗提供新范式。
这项突破性研究开创性地将大规模碱基编辑技术应用于人类T细胞，对PI3Kδ信号通路关键基因PIK3CD和PIK3R1进行系统性变异扫描。通过监测磷酸化AKT/S6（p-AKT/S6）这一临床相关生物标志物，成功将上千个遗传变异映射到功能图谱上，其中包含100多个既往意义未明的变异(VUS)和新发现突变。
研究团队巧妙设计的工程化T细胞模型完美复现了APDS患者细胞的病理特征和药物反应模式。特别值得注意的是，FDA批准的PI3Kδ抑制剂leniolisib虽然能有效纠正大部分功能获得性突变(GOF)导致的异常信号传导，但在特定PIK3R1热点突变区域却表现出部分耐药性。这一发现直接催生了创新性的联合治疗方案——leniolisib与mTORC1/2抑制剂联用展现出显著协同效应。
通过对真实世界APDS患者队列的验证实验，研究人员不仅证实了筛选结果的临床相关性，更结合群体基因组数据提出颠覆性观点：APDS的实际患病率可能远超现有认知。这项研究为破解原发性免疫缺陷病的基因诊断困局提供了可推广的研究范式，其"细胞模型-功能筛选-临床验证"三位一体的研究框架，有望显著提升变异解读效率，加速精准医疗在免疫缺陷领域的临床应用。
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