精细定位基因组位点揭示双相情感障碍风险基因的分子机制

时间：2025年6月26日

来源：Nature Neuroscience

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本研究通过整合统计与功能精细定位方法，对64个双相情感障碍(BD)全基因组显著(GWS)风险位点进行分析，鉴定出17个可能致病变异，并关联到23个高风险基因(如SCN2A、CACNA1B等)。研究结合脑细胞表观基因组注释、定量性状位点(QTL)和外显子测序数据，揭示了这些基因在神经传递和神经发育中的作用，同时证明精细定位效应值可提升多基因风险评分(PRS)在不同人群中的预测性能。该成果为理解BD生物学机制提供了重要线索，发表于《Nature Neuroscience》。

双相情感障碍(Bipolar Disorder, BD)是一种具有高度遗传性的精神疾病，其复杂病因一直是科学界探索的焦点。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出64个与BD相关的基因组显著位点，但这些位点内的因果单核苷酸多态性(SNP)和风险基因仍不明确。这种知识缺口严重阻碍了对BD分子机制的理解和靶向治疗的开发。现有研究面临三大挑战：一是GWAS发现的关联信号往往包含多个连锁不平衡(LD)的SNP，难以确定真正的因果变异；二是风险基因的功能验证缺乏可靠靶点；三是当前的多基因风险评分(PRS)在跨人群预测中存在性能局限。

为突破这些瓶颈，来自美国西奈山伊坎医学院等机构的研究团队在《Nature Neuroscience》发表了题为"Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes"的重要研究。该研究通过创新的精细定位策略，成功将BD风险位点缩小至17个可能致病变异，并确定23个高风险基因，包括SCN2A、TRANK1、DCLK3等。这些发现不仅揭示了BD的神经生物学基础，还证明精细定位数据可显著提升PRS的预测准确性，为未来精准医疗奠定基础。

研究团队采用四大关键技术方法：1)基于GCTA-COJO的条件分析确定各基因座的独立关联信号；2)整合SuSiE、FINEMAP和PolyFun等多种贝叶斯精细定位方法，使用不同LD参考面板(HRC、UKB等)进行交叉验证；3)通过脑组织表达数量性状位点(eQTL)、剪接QTL(sQTL)和甲基化QTL(mQTL)分析建立变异-基因关联；4)在12个独立队列(33,781例BD患者和53,869例对照)中评估精细定位优化的PRS性能。

精细定位鉴定可能的BD致病变异
研究首先对64个BD风险位点进行条件分析，发现62个位点存在单一关联信号，而MSRA和RP1-84O15.2位点存在两个独立信号。通过比较16种精细定位方案(4种LD参考×4种方法)，确定17个"联合共识"SNP(PIP>0.5)，其中6个达到严格标准(PIP>0.95)。这些变异中5个位于内含子区，2个为错义变异(如SCN2A中的rs17183814)。

QTL整合分析与表观基因组峰值重叠
通过脑组织QTL整合分析发现：5个SNP通过基因表达影响BD风险(涉及9个基因)，6个SNP通过剪接调控影响11个基因，20个SNP-探针对显示甲基化效应。11个SNP与神经元增强子/启动子物理重叠，其中4个位于SCN2A、THSD7A等基因的活性启动子区。通过PLAC-seq数据还鉴定出INSYN2B、SYNE1等基因受远端增强子调控。

基于证据汇聚的高置信度风险基因
研究确立23个高置信度基因，其证据包括：1)与精细定位SNP的物理关联；2)QTL效应；3)表观基因组注释；4)与罕见变异关联的汇聚(如THSD7A、CACNA1B)。这些基因主要参与突触功能(SCN2A、CACNA1B)、细胞骨架组织(SYNE1)和神经发育(DCLK3)。值得注意的是，部分基因在肠道细胞中高表达，提示"肠-脑轴"在BD中的潜在作用。

MHC位点的深入解析
针对主要组织相容性复合体(MHC)的特殊性，研究通过HLA分型发现rs1541269是主要关联信号，而HLA-C*07:01等等位基因的关联源于与该SNP的LD。这与精神分裂症中补体成分C4A/C4B的发现形成鲜明对比，提示BD的MHC遗传架构具有独特性。

利用精细定位改进BD多基因风险评分
在12个测试队列中，整合精细定位效应值的PolyPred-P方法相比标准PRS-CS显著提升了预测性能，在日本BD队列中解释方差提高最显著(P=2.29×10^-6)。但所有PRS在非欧洲人群中的表现仍不理想，凸显增加多样本量的必要性。

这项研究通过多维度精细定位策略，将BD遗传风险解析到特定变异和基因水平，为后续功能实验提供了明确靶点。发现的23个高置信度基因中，13个被Open Targets平台列为"可成药"靶点(如CACNA1B、FURIN)，展现出转化潜力。研究还建立了SAFFARI分析流程，为GWAS位点的精细定位提供标准化工具。这些发现不仅深化了对BD病理机制的理解，也为开发跨人群预测模型和靶向干预策略奠定了基础，标志着精神疾病遗传学研究向精准医学迈出关键一步。