m6A甲基化修饰的circRAPGEF5通过IGF2BP2/NUP160轴抑制自噬驱动肺腺癌进展的机制研究

本研究揭示了circRAPGEF5通过m6A甲基化修饰与RNA结合蛋白IGF2BP2相互作用，稳定核孔复合体组分NUP160的表达，进而抑制自噬并促进肺腺癌（LUAD）转移的分子机制。研究人员通过多组学分析、体内外功能实验证实该轴可作为LUAD治疗的潜在靶点，为肿瘤表观遗传调控提供了新见解。

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌的主要亚型，其高异质性和易转移特性导致患者五年生存率不足15.9%。尽管手术和靶向治疗取得进展，但早期复发和转移仍是临床难题。近年研究发现，环状RNA（circRNA）和RNA甲基化修饰（m6A）在肿瘤中发挥关键作用，但circRNA如何通过m6A修饰调控自噬影响LUAD进展尚不明确。

温州医科大学附属第一医院的研究团队在《Molecular Cancer》发表研究，发现circRAPGEF5在LUAD中高表达，通过结合m6A阅读蛋白IGF2BP2的KH3-4结构域，稳定核孔蛋白NUP160的mRNA，抑制自噬流并促进肿瘤恶性表型。该研究首次揭示了m6A修饰的circRNA通过RNA结合蛋白-核孔复合体轴调控自噬的新机制。

研究采用93例LUAD临床样本和细胞模型，结合RNA pull down、质谱分析、RNA免疫共沉淀（RIP）和m6A甲基化检测（MeRIP）等技术，发现circRAPGEF5与IGF2BP2直接互作；通过构建基因敲除/过表达模型和裸鼠移植瘤实验，证实该轴通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路相关自噬促进肿瘤进展。

主要结果

1. circRAPGEF5抑制自噬驱动LUAD恶性进展
   过表达circRAPGEF5显著降低自噬标志物LC3-II/I比值并增加P62积累，使用自噬抑制剂3-MA可逆转其促转移效应。

2. m6A修饰调控circRAPGEF5-IGF2BP2互作
   MeRIP-PCR显示circRAPGEF5存在m6A超甲基化，甲基转移酶METTL3调控其表达。截断实验证实IGF2BP2通过KH3-4结构域特异性结合circRAPGEF5。

3. IGF2BP2稳定NUP160 mRNA促进肿瘤进展
   RIP和荧光原位杂交（FISH）显示IGF2BP2与NUP160共定位，放线菌素D实验证实IGF2BP2延长NUP160 mRNA半衰期。敲除NUP160可恢复自噬并抑制肿瘤生长。

4. 体内验证circRAPGEF5/IGF2BP2/NUP160轴功能
   裸鼠模型中，circRAPGEF5过表达组肿瘤体积增大3.2倍，伴随IGF2BP2/NUP160上调及自噬流抑制。临床样本分析显示该轴表达与患者不良预后显著相关。

结论与意义
该研究阐明了一条由m6A修饰的circRAPGEF5驱动的级联通路：circRAPGEF5^m6A-IGF2BP2-NUP160通过抑制自噬促进LUAD进展。这不仅为理解肿瘤表观遗传调控提供了新视角，更揭示了以核孔复合体为靶点的治疗策略潜力。研究提出的circRAPGEF5/IGF2BP2/NUP160轴可作为LUAD诊断标志物和联合治疗靶点，尤其为克服现有疗法耐药性提供了新思路。