重组单克隆抗体siltartoxatug对比血浆来源的人破伤风免疫球蛋白的III期随机双盲主动对照研究：突破全球供应短缺的新型被动免疫疗法

本研究针对全球破伤风被动免疫疗法面临的HTIG（人破伤风免疫球蛋白）供应短缺和安全性问题，开展了首个重组单克隆抗体siltartoxatug的III期临床试验。结果显示，单次肌注10 mg siltartoxatug在12小时和90天时抗体提升率（ΔTiter≥0.01 IU ml-1）显著优于HTIG 250 IU（95.4% vs 53.2%和91.5% vs 10.1%），且安全性相当。该研究为替代血浆制品提供了标准化解决方案，发表于《Nature Medicine》。

破伤风——这种由破伤风梭菌产生的神经毒素引发的致命感染，至今仍是全球公共卫生的重要威胁。尽管疫苗接种计划在发达国家显著降低了发病率，但全球每年仍有约3.5万例死亡，主要集中在中低收入国家。更严峻的是，当前唯一推荐的被动免疫疗法——血浆来源的人破伤风免疫球蛋白（HTIG）面临全球供应危机，而马源抗毒素虽仍在部分国家使用，却存在严重过敏反应风险。这一困境呼唤着新一代疗法的诞生。

广州医科大学附属第一医院急诊科领衔的28家中国医疗机构联合开展了一项里程碑式研究。这项III期随机双盲试验首次将重组单克隆抗体siltartoxatug与标准HTIG进行头对头比较，结果发表于《Nature Medicine》。siltartoxatug是一种在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组人IgG1单抗，能特异性结合破伤风毒素AB片段的关键功能位点。研究纳入675例存在破伤风感染风险的伤者，2:1随机接受单次肌注siltartoxatug 10 mg或HTIG 250 IU。

关键技术方法包括：1）采用两种定量配体结合检测法（TNM002 PD和HTIG PD生物分析方法）分别测量两组中和抗体水平；2）通过混合效应重复测量模型比较组间ΔTiter差异；3）对436例接受siltartoxatug的受试者进行抗药抗体（ADA）免疫原性分析；4）在71例联合接种破伤风疫苗的亚组中评估主动免疫应答。

主要研究结果

参与者特征与处置
基线时58.2%受试者的抗破伤风抗体水平低于保护阈值（0.01 IU ml^-1），40.7%甚至检测不到抗体。两组在年龄、性别、伤口类型（58.1%切割伤、19.4%穿刺伤）等特征上均衡可比。

主要终点
12小时时siltartoxatug组ΔTiter≥0.01 IU ml^-1的比例显著高于HTIG组（95.4% vs 53.2%），组间差异42.3%（95%CI 35.5-49.1）。几何平均ΔTiter比值达6.02倍，显示更快速的免疫保护。

安全性
两组不良事件发生率相当（38.2% vs 33.9%），仅0.9% HTIG受试者出现过敏反应（siltartoxatug组0.2%）。所有严重不良事件均与研究药物无关。

长期保护与疫苗协同
90天时siltartoxatug组保护率仍保持91.5%，而HTIG组骤降至10.1%。更值得注意的是，在联合疫苗亚组中，siltartoxatug显著增强疫苗应答——28天时几何平均抗体滴度达2.09 IU ml^-1（HTIG组仅0.504），且100%受试者达到保护水平（HTIG组87.5%）。

这项研究标志着破伤风被动免疫进入精准医疗时代。siltartoxatug不仅解决了HTIG的供应瓶颈和血源感染风险，其标准化生产工艺可确保批次间一致性，而长达3个月的保护期显著优于HTIG的4周。尤为关键的是，该抗体对疫苗应答的协同作用打破了传统被动免疫可能抑制主动免疫的困境。研究者特别指出，13.5%的ADA阳性率未显著影响疗效，但72.4%的ADA阳性者接受了两剂疫苗接种，提示疫苗可能增强免疫原性。

随着WHO将破伤风mAb纳入传染病防治指南，这项研究为全球——尤其是资源有限地区——提供了可负担的解决方案。未来需通过真实世界研究验证其在延迟给药（>24小时）场景中的有效性，但现有数据已充分证明siltartoxatug有望重塑破伤风预防格局。