基于曼尼希反应组合库筛选获得低免疫原性抗氧化离子化脂质助力mRNA递送

为解决脂质纳米颗粒(LNPs)递送核苷修饰信使RNA时免疫原性限制蛋白表达水平及持久性的问题，研究人员通过曼尼希反应合成离子化脂质组合库，经体外体内筛选鉴定出抗氧化脂质C-a16。该脂质可降低细胞内活性氧水平，延长蛋白表达时间，在小鼠模型中使TTR基因编辑效率提升2.8倍，FGF21蛋白表达量增加3.6倍，并能增强肿瘤新抗原和SARS-CoV-2刺突蛋白的免疫应答，为mRNA治疗提供了新型载体选择。

这项突破性研究利用曼尼希反应(Mannich reaction)构建了六组离子化脂质组合库，通过系统性筛选发现具有抗氧化特性的明星分子C-a16。当将这种特殊脂质整合到递送mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)中时，其神奇之处在于能显著降低细胞内活性氧(ROS)水平，就像给细胞装上"抗氧化护盾"，使编码蛋白的表达持续时间大幅延长。

在动物实验中，装载C-a16的LNPs展现出令人惊艳的性能：递送CRISPR-Cas9系统编辑运甲状腺素蛋白(TTR)基因时，编辑效率比商用LNPs高出2.8倍；携带成纤维细胞生长因子21(FGF21)mRNA时，蛋白产量飙升3.6倍。更令人振奋的是，当递送肿瘤新抗原或新冠病毒(SARS-CoV-2)刺突蛋白mRNA时，C-a16-LNPs能引发更强的抗原特异性免疫应答，犹如为免疫系统装上"强化引擎"。

这项研究为克服当前mRNA疗法中免疫原性过高、表达持续时间短等瓶颈问题提供了创新解决方案，C-a16作为新一代离子化脂质的代表，在基因治疗、疫苗开发等领域展现出广阔应用前景。