ROS触发的氧化-O-糖基化级联反应调控铁死亡的新机制

来自Zhang和Ma团队的研究人员揭示了活性氧(ROS)通过激活O-糖基化转移酶(OGT)促进FOXK2蛋白O-糖基化修饰，进而上调SLC7A11表达以调控铁死亡敏感性的分子机制。该研究阐明了ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11信号轴在肝癌发生发展和放化疗抵抗中的关键作用，为肿瘤治疗提供了新靶点。

这项突破性研究揭示了活性氧(ROS)在铁死亡调控中的全新分子机制。研究人员发现，当ROS水平升高时，会特异性氧化修饰O-糖基化转移酶(OGT)催化结构域的第845位半胱氨酸(C₈₄₅)，从而激活该酶的活性。被激活的OGT随后对转录因子FOXK2进行O-糖基化修饰，这种翻译后修饰显著增强了FOXK2与核转运蛋白importin α的相互作用，促进其核转位。

有趣的是，进入细胞核的FOXK2会精准定位到SLC7A11基因的启动子区域，像"分子开关"一样显著提升该基因的转录水平。SLC7A11作为关键的胱氨酸/谷氨酸反向转运体，其表达上调能有效抑制铁死亡的发生。研究人员进一步证实，这条由ROS触发的"氧化-O-糖基化"级联反应信号轴(ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11)在肝癌发生发展和放化疗抵抗中扮演着重要角色。该发现不仅阐明了ROS感知和信号转导的新机制，更为肿瘤治疗提供了潜在的干预靶点。