PLAG1融合基因定义中枢神经系统胚胎性肿瘤的第三种亚型：PLAG家族基因改变的新发现

研究人员针对中枢神经系统( CNS )胚胎性肿瘤中PLAG家族基因改变展开深入研究，通过DNA甲基化分析、RNA测序和拷贝数变异检测，首次鉴定出12例PLAG1融合阳性的新型肿瘤亚型。该研究揭示了PLAG1通过启动子劫持机制上调表达，与PLAGL1/2扩增亚型共享IGF2、RET等关键靶基因特征，提出将ET, PLAGL更名为ET, PLAG以涵盖三种分子亚型（PLAG1融合、PLAGL1扩增、PLAGL2扩增），为儿童CNS肿瘤的精准分类和治疗策略制定提供重要依据。

在儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤中，胚胎性肿瘤因其高度异质性和治疗挑战备受关注。尽管世界卫生组织(WHO)2021年分类已整合分子特征，但部分罕见亚型仍存在诊断模糊性。此前研究发现PLAGL1/2扩增可定义特定CNS胚胎性肿瘤亚型(ET, PLAGL)，而PLAGL1融合则与幕上神经上皮肿瘤(NET_PLAGL1)相关。然而，PLAG家族第三个成员PLAG1在CNS肿瘤中的作用尚属未知，其临床意义和分子特征亟待阐明。

德国癌症研究中心(DKFZ)等机构的研究人员通过多中心合作，系统分析了143,827例肿瘤的DNA甲基化数据，结合RNA测序和拷贝数分析，发现12例具有独特表观遗传特征的PLAG1融合阳性肿瘤。该成果发表于《Acta Neuropathologica》，首次证实PLAG1融合构成CNS胚胎性肿瘤的第三种分子亚型，完善了PLAG家族基因改变的肿瘤分类体系。

研究采用四项关键技术：1)全基因组DNA甲基化芯片分析（Infinium Methylation EPIC/450K）进行表观遗传分型；2)RNA测序（Illumina NovaSeq/HiSeq）鉴定PLAG1融合伴侣；3)甲基化数据衍生的拷贝数变异(CNV)分析定位基因组断裂点；4)免疫组化检测IGF2、RET等标志物表达。样本来源于国际多中心队列，包括新鲜冷冻和FFPE组织。

PLAG1融合的分子特征

通过t-SNE降维分析，PLAG1融合肿瘤形成独立于其他CNS肿瘤的甲基化簇，与PLAGL1/2扩增亚型相邻但界限清晰。RNA测序揭示9例肿瘤存在ASAP1、ADGRG1等8种5'端伴侣与PLAG1（8q12.1）的融合，通过启动子劫持导致野生型PLAG1过表达。靶向测序未检出SMARCB1、H3突变等伴随变异，排除ATRT或弥漫性胶质瘤可能。

基因表达共性

PLAG1融合肿瘤与PLAGL1/2扩增亚型共享IGF2、DLK1、CYP2W1和RET的高表达特征，其中Desmin表达水平与PLAGL2扩增亚型更为接近。这种保守的靶基因激活模式提示PLAG家族成员虽调控机制不同（融合vs扩增），但可能通过共同下游通路驱动肿瘤发生。

临床病理关联

患者中位年龄5岁（1-11岁），肿瘤分布于幕上（5例）和后颅窝（4例）。组织学显示原始小圆蓝细胞为主，3例出现室管膜瘤样假菊形团结构。免疫组化显示GFAP弥漫阳性，OLIG2/EMA阴性，Ki-67指数10-20%。MRI表现异质性大，2例初诊时即发生播散。

治疗启示

尽管样本量有限，但接受全脑全脊髓放疗(CSI)联合化疗的3例患者均无进展生存，提示强化治疗可能改善预后。值得注意的是，PLAG1融合肿瘤对常规化疗反应差异显著，1例低级别胶质瘤方案治疗者出现进展，而替莫唑胺(TMZ)在复发患者中显示活性。

该研究突破性在于：1)确立PLAG1融合为CNS胚胎性肿瘤的独立分子亚型；2)提出ET, PLAG新分类框架，涵盖PLAG1融合、PLAGL1/2扩增三种亚型；3)揭示PLAG家族肿瘤的共性靶基因网络（如IGF2-RET轴），为靶向治疗提供线索。临床实践中，DNA甲基化联合RNA测序对鉴别诊断至关重要，尤其对组织学不典型病例。未来需扩大队列验证放疗/靶向RET的疗效，并探索PLAG1锌指结构域在肿瘤发生中的精确机制。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如t-SNE、FFPE等均保留原格式，作者单位采用国际通用译名）