综述：免疫细胞重编程中的代谢检查点：通过免疫代谢重定向实现癌症治疗

这篇综述深入探讨了免疫代谢在肿瘤微环境(TME)中的关键作用，系统阐述了葡萄糖、氨基酸和脂质代谢等代谢检查点如何调控免疫细胞（尤其是T细胞）的功能和表型。文章创新性地提出通过靶向代谢网络（如mTORC1、IDO、CPT1A等）可重编程免疫细胞表型，增强抗肿瘤免疫，为克服免疫检查点阻断(ICB)和过继细胞治疗(ACT)的耐药性提供了新策略。

免疫代谢与肿瘤微环境的博弈

免疫细胞代谢在肿瘤微环境(TME)中扮演着决定性角色。不同于传统观点将代谢视为能量供应的被动过程，最新研究揭示代谢网络主动调控着免疫细胞的增殖、分化和功能应答。这种代谢可塑性为癌症免疫治疗提供了全新靶点。

代谢压力下的肿瘤战场

TME是一个营养匮乏、缺氧、酸性的恶劣环境。癌细胞通过Warburg效应大量消耗葡萄糖，产生乳酸堆积，同时竞争性摄取氨基酸如甲硫氨酸和精氨酸。这种代谢压力直接抑制了CD8⁺ T细胞的mTOR活性和IFN-γ产生。有趣的是，乳酸虽能抑制常规DC细胞和NK细胞功能，却意外地增强了CD8⁺ T细胞的干性特征。

T细胞的代谢交响曲

初始T细胞主要依赖氧化磷酸化(OXPHOS)维持静息状态，而激活后的效应T细胞则转向有氧糖酵解以满足快速增殖需求。这一转换受mTORC1/2复合物调控，并通过MYC和HIF-1α上调GLUT1和HK2表达。值得注意的是，GLUT1在Th1、Th2和Th17细胞分化中不可或缺，但对Treg细胞却非必需。

氨基酸代谢的暗战

癌细胞通过高表达SLC43A2转运体与T细胞竞争甲硫氨酸，降低组蛋白H3K4甲基化水平，从而抑制Th17细胞功能。精氨酸代谢同样关键，肿瘤相关MDSC高表达精氨酸酶1(Arg1)，消耗微环境中的精氨酸，导致T细胞CD3ζ链表达下降和功能衰竭。而靶向SLC7A11介导的胱氨酸代谢可防止CD8⁺ T细胞铁死亡，增强抗肿瘤免疫。

脂质代谢的双刃剑

CD36介导的氧化脂质摄取会诱发CD8⁺ T细胞铁死亡和衰竭，但却是Treg细胞维持免疫抑制功能所必需的。胆固醇代谢同样具有两面性：ACAT1缺失可增加T细胞膜胆固醇水平，增强免疫突触形成；但过量胆固醇又会引发内质网应激，促进T细胞耗竭。

代谢干预的治疗曙光

临床前研究展示了多种有前景的策略：JHU083通过抑制谷氨酰胺代谢同时增强T细胞OXPHOS；乳酸氧化酶纳米胶囊降低TME酸度；精氨酸补充剂与化疗联用可重塑记忆T细胞代谢。值得注意的是，IDO/TDO双重抑制剂较单药显示出更好的协同效应，而CRISPR技术敲除LDHA可改善TME免疫状态。

未来挑战与展望

尽管前景广阔，代谢治疗仍面临重大挑战：不同免疫细胞代谢网络相互交织；代谢物如乳酸的双向作用；以及如何实现时空特异性干预。整合单细胞代谢组学、微生物组调控等新技术将有助于突破当前局限，开创癌症免疫治疗新纪元。