PKA驱动的SPP1激活：连接骨微环境与前列腺癌进展的新机制

前列腺癌骨转移存在治疗响应异质性难题，研究人员聚焦PKA信号通路调控的SPP1/OPN表达机制，通过多组学分析发现骨源性Col1a1和Fn1通过激活PKA促进SPP1表达，揭示了微环境驱动肿瘤进展的新靶点，为AR靶向治疗耐药患者提供潜在生物标志物。

前列腺癌骨转移是临床治疗的主要挑战，患者对治疗的反应差异大且预后不佳。这种异质性部分源于肿瘤与骨微环境(BME)的复杂互作，但具体机制尚未阐明。骨桥蛋白(SPP1/OPN)作为与不良预后相关的蛋白，在前列腺癌骨转移中表达升高，但其调控机制及临床意义仍不明确。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究团队通过整合多组学数据，发现了一种新颖的分子机制：骨微环境中的I型胶原(Col1a1)和纤维连接蛋白(Fn1)通过激活蛋白激酶A(PKA)信号通路，诱导前列腺癌细胞中SPP1的表达。这一发现不仅揭示了肿瘤-骨互作的新机制，还为临床识别对雄激素受体(AR)靶向治疗耐药的患者提供了潜在标志物。相关研究成果发表在《Oncogene》上。

研究采用的关键技术包括：1) 前列腺癌细胞(PC3/C42B)与骨祖细胞(MC3T3)的共培养系统模拟微环境互作；2) 皮下和股骨内移植模型验证体内表型；3) 患者来源异种移植(PDX)模型(MDA PCa 118b/183-A)分析临床相关性；4) 质谱(LC-ESI-MS/MS)鉴定骨分泌蛋白；5) 转录组测序(RNA-seq)分析基因表达谱；6) 临床数据集(GSE74685/SU2C-PCF)的生物信息学验证。

SPP1在骨转移中的特异性上调

通过分析临床数据集发现，SPP1在骨转移灶中的表达显著高于原发灶和其他转移部位。体外共培养实验证实，骨祖细胞通过分泌因子诱导前列腺癌细胞SPP1 mRNA和蛋白水平升高。动物实验进一步显示，股骨内移植的PC3细胞比皮下移植表现出更强的OPN表达，凸显了骨微环境的调控作用。

骨分泌因子的鉴定与功能验证

质谱分析鉴定出65种由骨祖细胞分泌的蛋白质，其中Col1a1和Fn1与OPN存在相互作用。基因本体分析显示这些蛋白富集于细胞-基质粘附和伤口愈合通路。功能实验表明，Col1a1和Fn1涂层可显著增强前列腺癌细胞对骨样基质的粘附能力，并诱导SPP1表达。

PKA信号的核心调控作用

研究发现Forskolin(FK)激活PKA可上调SPP1表达，而抑制剂H89能阻断骨条件培养基的诱导效应。免疫荧光显示Col1a1/Fn1处理增加PKA底物磷酸化，且PKA抑制可逆转基质诱导的SPP1上调。生物信息学预测CREB/CREBP1转录因子可能介导PKA对SPP1启动子的调控。

临床样本验证与AR信号互作

在SU2C-PCF数据集中，高SPP1骨转移样本显示PKA激活剂(如8-bromo-cAMP)的阳性富集。值得注意的是，AR信号活性与SPP1水平呈负相关：AR阴性模型(PC3/MDA PCa 118b)基础SPP1较高，而AR阳性模型(C42B/MDA PCa 183)在去势或恩杂鲁胺处理后才出现SPP1上调。纵向样本分析证实，部分患者在AR抑制剂治疗后出现SPP1-PKA轴激活。

该研究首次阐明骨微环境通过Col1a1/Fn1-PKA-SPP1轴促进前列腺癌进展的分子机制。SPP1作为PKA活性的生物标志物，可用于识别可能对AR靶向治疗产生适应性抵抗的患者亚群。这一发现为理解肿瘤微环境驱动的治疗耐药提供了新视角，并为开发针对骨转移微环境的联合治疗策略奠定理论基础。研究涉及的PDX模型和临床数据验证，增强了转化医学价值，有望指导未来个体化治疗方案的制定。