综述：细胞外囊泡携带的非编码RNA在大脑内外"对话"中的作用：脑源性纳米平台中新兴的治疗诊断表观遗传修饰剂

时间：2025年8月6日

来源：Translational Neurodegeneration

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这篇综述系统阐述了脑源性细胞外囊泡(EVs)携带的非编码RNA(ncRNAs)在神经细胞间通讯中的关键作用。文章详细比较了神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞来源的小EVs(sEVs)在不同神经病理条件下的ncRNA特征，通过生物信息学分析预测了这些ncRNAs的靶标(miRNAs/mRNAs)和细胞通路，为神经系统疾病的诊断和治疗提供了新的表观遗传学视角。

细胞外囊泡(EVs)作为细胞间通讯的重要媒介，在维持中枢神经系统(CNS)稳态和疾病发展中扮演关键角色。这些纳米级膜结构携带蛋白质、脂质和核酸等多种生物活性分子，其中非编码RNA(ncRNAs)因其稳定的特性和强大的基因调控能力备受关注。

EVs的生物发生与释放

EVs主要分为外泌体(30-150nm)和微囊泡(100-1000nm)两类。外泌体通过多泡体(MVB)与质膜融合释放，而微囊泡直接由质膜出芽形成。国际细胞外囊泡学会(ISEV)建议统一使用"EVs"这一术语。EVs的异质性使得仅依靠大小和密度难以精确定义，需要结合超速离心、免疫印迹和质谱等多种技术进行表征。

脑源性sEVs的资源与追踪

BDEVs可根据细胞来源分为四类：神经元源性EVs(NDEVs)、星形胶质细胞源性EVs(ADEVs)、小胶质细胞源性EVs(MDEVs)和少突胶质细胞源性EVs(ODEVs)。特异性标记物如L1CAM(神经元)、GFAP(星形胶质细胞)和TMEM119(小胶质细胞)有助于鉴定不同来源的EVs。从生物体液中分离细胞特异性EVs仍面临挑战，新兴的微流控和声学捕获技术有望提高分离效率。

神经细胞间通讯的分子机制

在神经元中，NDEVs通过miR-124-3p调节星形胶质细胞的谷氨酸转运体GLT1表达，维持突触稳态。在阿尔茨海默病(AD)患者中，L1CAM捕获的NDEVs显示miR-132-3p和miR-212-3p显著降低。星形胶质细胞则通过ADEVs传递miR-223影响神经元谷氨酸受体(GRIN2B和GRIA2)表达，这一过程在精神分裂症和双相情感障碍中异常。

小胶质细胞通过MDEVs传递的miR-155-5p在热休克模型中诱导神经元自噬，而miR-615-5p则抑制少突胶质前体细胞(OPCs)的分化。少突胶质细胞来源的ODEVs含有miR-9和miR-19a，可能通过调控双皮质素(DCX)影响神经元迁移。

ncRNAs的表观遗传功能

通过生物信息学分析，研究者从BDEVs中鉴定出61种细胞富集的miRNAs，其中29种与人类同源序列100%相似。这些miRNAs共同调控SESN3和DCUN1D3等靶基因，影响HIF-1、p53和JAK-STAT等重要通路。值得注意的是：

• NDEVs富集的miRNAs主要调控STAT3和细胞因子-趋化因子信号通路

• ADEVs的miRNAs靶向CCND1，参与神经胶质瘤和p53通路

• MDEVs的miRNAs通过RBX1影响多巴胺能和5-羟色胺能突触

circRNAs和lncRNAs的特殊作用

circOGDH(NDEVs)通过吸附miR-7670-3p上调SIRT1，在缺血性卒中中发挥神经保护作用。circSHOC2(ADEVs)则可能通过调控CD4和RHOA参与神经炎症。六种重要lncRNAs(如NKILA和aHIF)靶向miR-145等miRNAs，影响EGFR、CCND1和PI3K-Akt信号通路，在神经炎症和肿瘤微环境调控中起关键作用。

临床应用前景与挑战

BDEVs具有作为液体活检标志物的潜力，如L1CAM⁺ NDEVs中的p181-Tau和Aβ₄₂可用于AD诊断。工程化EVs可跨越血脑屏障(BBB)递送治疗性ncRNAs，但面临分离标准化、特异性标记物缺乏和规模化生产等挑战。单囊泡分析和高通量测序等新技术将推动EV研究向临床转化。

未来研究应聚焦于：