单细胞染色质可及性图谱揭示深部兴奋性神经元与微胶质细胞调控异常在重度抑郁症中的作用机制

来自国际团队的研究人员通过整合84例个体的背外侧前额叶皮层单细胞染色质可及性测序(snATAC-seq)与单细胞转录组测序(snRNA-seq)数据，揭示了重度抑郁症(MDD)患者深部兴奋性神经元中NR4A2等转录因子结合位点的表观遗传学改变，以及灰质微胶质细胞免疫稳态调控位点的可及性下降。该研究首次在单细胞分辨率上阐明了MDD风险变异通过破坏突触通讯相关基因调控网络致病的分子机制。

这项突破性研究采用单细胞多组学技术，对84名受试者背外侧前额叶皮层逾20万个细胞进行解析。令人振奋的是，在重度抑郁症(MDD)患者中，深部兴奋性神经元展现出独特的染色质开放特征——这些细胞的转录因子(NR4A2)结合位点显著富集，而NR4A2恰是一种对压力刺激敏感的活性依赖型转录因子。更惊人的是，MDD相关遗传变异在这些神经元中形成"热点"，直接破坏了调控突触通讯关键基因的转录因子结合位点。

灰质微胶质细胞则呈现另一番景象：其免疫稳态调控相关转录因子的结合位点可及性普遍降低。研究者创新性地结合序列可及性预测、供体特异性基因型和细胞实验，首次在单细胞层面证实了MDD风险变异如何通过改写基因调控程序"作案"。这些发现如同拼图般，将遗传风险、细胞类型特异性表观遗传失调和神经精神疾病完美衔接，为开发靶向干预策略提供了分子蓝图。