Cell：阿尔茨海默病进展伴随着哪些表观基因组变化？

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆症的最常见原因，其特征为进行性认知衰退和神经退行性变。不过，这种疾病的表观遗传学基础仍不明确。

近日，麻省理工学院、Broad研究所等机构的研究人员鉴定出伴随AD进展和相关认知特征的表观基因组变化以及相关的基因调控效应。

这项研究成果于8月1日发表在《Cell》杂志上，为深入了解AD进展和认知韧性提供了新视角。

研究人员利用单细胞核RNA-seq和ATAC-seq技术，分别评估了384份尸检样本中350万个细胞核的转录组图谱和染色质可及性。这些样本来自111名个体，包括33名早期AD患者、21名晚期AD患者和57名对照个体。

“这项研究提供了AD进展和认知韧性的关键见解，并呈现了一份全面的单细胞多组学图谱，推动了对AD的认知，” 作者在文中写道。

研究人员分析了6个脑区中主要细胞类型和亚型的多组学数据，包括内嗅皮层（EC）、海马体（HC）、前端丘脑（TH）、角回（AG）、中颞叶皮层（MTC）和前额叶皮层（PFC）。

在67个细胞亚型中，他们鉴定出超过100万个候选顺式调控元件（cCRE）。这些cCRE在激活的启动子和增强子染色质状态中高度富集，证实了这些区域作为调控元件的身份。

借助这些数据，研究人员开始解析之前GWAS研究发现的与AD风险相关的遗传变异的影响，同时追踪表观基因组动态及其对AD进展的影响。

具体而言，他们的研究指出，在AD进展过程中，染色质可及性的变化与活性染色质的抑制及非活性染色质的激活相关，导致常染色质激活水平低于正常和异染色质区域抑制的下降。

这种表观基因组的“松散”和“信息丢失”现象，与大脑中某些易受疾病影响的区域（如海马体和内嗅皮层）中某些细胞类型的消失同时发生，并伴随着胶质细胞耗竭的增加。

另一方面，那些维持表观基因组稳定性和细胞类型特征的病例则具有更好的认知韧性，对易受AD影响的细胞类型的保护也更强。

“总体而言，我们的结果表明，表观基因组侵蚀与AD的病理进展、认知障碍及衰退密切相关，而表观基因组稳定性的维持则与更好的认知功能和韧性相关，” 作者解释说，并指出该表观基因组研究为未来治疗策略的制定奠定了基础。

研究人员指出，通过整合其他与基因表达和调控相关的数据，包括DNA甲基化、Hi-C图谱、单细胞组蛋白修饰数据、空间表观基因组学或空间转录组学，有望进一步了解AD中的调控动态。

“尽管我们在AD的不同细胞类型中鉴定出表观基因组和转录组变化背后的关键分子因素，但仍需进一步研究来验证侵蚀机制并识别治疗靶点，” 他们写道。