大规模基因组与蛋白质组整合分析揭示衰弱症新遗传位点及生物学机制

本研究通过整合FinnGen和UK Biobank两大队列的基因组数据（N=908,200），首次利用医院衰弱风险评分（HFRS）定义衰弱表型，鉴定出53个独立遗传位点（含45个新位点），并通过蛋白质组学验证了MET、CGREF1和APOE等关键蛋白的关联性。研究人员采用多组学策略（GWAS、pQTL、PRS）揭示了衰弱症与神经炎症、脂代谢通路的分子联系，为早期风险预测提供了遗传标记，成果发表于《Nature Aging》。

衰弱症（Frailty）是老龄化社会面临的重大健康挑战，表现为多系统生理功能储备下降，与死亡率、住院风险显著相关。然而，当前衰弱评估标准不统一（如FI、FP和HFRS），且遗传机制尚未完全阐明。传统研究多基于临床表型量表，而利用电子病历ICD-10编码定义的HFRS工具虽具临床实用性，其遗传基础仍属空白。

瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）的研究团队联合FinnGen和UK Biobank联盟，开展了迄今最大规模的衰弱症基因组研究。通过整合50万芬兰人和40万英国人的遗传数据，首次系统解析了HFRS的遗传架构，发现衰弱症与阿尔茨海默病（AD）、心血管疾病共享部分遗传风险，同时揭示了独立于痴呆的全新生物学通路。

关键技术方法

1. 基于SAIGE软件的线性混合模型GWAS分析（FinnGen N=500,737；UK Biobank N=407,463）

2. 蛋白质定量性状位点（pQTL）共定位分析（Olink平台2,923种血浆蛋白）

3. 多基因风险评分（PRS）构建及临床预测验证

4. 单细胞表达富集分析（Human Cell Atlas数据库）

主要研究结果

1. 衰弱症的遗传架构

• 鉴定53个独立位点（P<5×10^-8），其中45个为首次报道，APOE ε4（rs429358）为最强信号

• 敏感性分析排除痴呆权重后，发现31个特异性基因（如CHST9、PPP6C）

• SNP遗传力估计为6%，与FP研究一致但低于FI（11%）

2. 跨组学机制解析

• 共定位分析显示CHST9、ILRUN等基因通过eQTL/sQTL调控神经细胞功能

• 血浆MET（肝细胞生长因子受体）水平与HFRS负相关（β=-0.12, FDR<0.05）

• 通路富集揭示疱疹病毒感染（Herpes simplex virus 1）和细胞黏附分子通路的关键作用

3. 临床转化价值

• HFRS多基因评分可预测早发衰弱（OR=1.25, P=2.0×10^-322）和住院风险

• 蛋白质标志物组合（APOC1↓+NECTIN2↑）具有潜在诊断价值

这项研究建立了衰弱症从遗传变异到蛋白质水平的完整证据链，创新性地证明：

1. 不同衰弱评估工具（HFRS/FI/FP）反映部分重叠但独特的生物学过程

2. 中枢神经系统（尤其小脑少突胶质前体细胞）是衰弱的关键靶组织

3. 蛋白质组学为 bridging genetic findings to clinical applications 提供新思路

未来研究可进一步探索MET等靶点能否作为干预衰弱进程的生物标志物。该成果为开发个性化衰弱风险评估模型奠定了科学基础，对实现健康老龄化具有重要意义。