M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡通过miR221-5p调控巨噬细胞极化抑制腹主动脉瘤的机制研究

本研究针对腹主动脉瘤(AAA)缺乏有效药物治疗的临床难题，揭示了M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)通过递送miR221-5p靶向PARP-1/PP-1α/JNK/c-Jun信号通路调控巨噬细胞极化的新机制。山东大学齐鲁医院团队发现M2-EVs可显著降低Ang II诱导的AAA发生率，改善血管重塑，为AAA治疗提供了新型纳米治疗策略。

腹主动脉瘤(AAA)作为威胁老年人生命的血管疾病，其发病机制复杂且缺乏有效药物治疗。当前临床仅能通过手术干预，但术后死亡率和长期生存率仍不理想。在病理过程中，巨噬细胞介导的炎症反应是推动AAA发展的关键因素，其中促炎的M1型巨噬细胞加剧血管损伤，而抗炎的M2型则促进组织修复。如何精准调控巨噬细胞极化平衡成为治疗AAA的新思路。

山东大学齐鲁医院重症医学科的研究团队在《Cellular 》发表重要研究成果，首次揭示M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)通过递送microRNA-221-5p(miR221-5p)调控巨噬细胞极化，进而抑制AAA发展的分子机制。研究人员采用Ang II灌注的ApoE^-/-小鼠模型模拟人类AAA，通过尾静脉注射M2-EVs；运用RNA测序筛选关键miRNA；结合双荧光素酶报告基因验证靶基因；采用免疫共沉淀和质谱分析揭示蛋白互作网络；通过构建PARP-1条件性敲除小鼠验证信号通路。

研究结果显示：M2-EVs治疗显著降低AAA发生率（50% vs 93.3%），最大主动脉直径减少28%，并改善弹性纤维连续性。机制上，M2-EVs富含的miR221-5p直接靶向抑制PARP-1表达，解除其对PP-1α的负调控，进而降低JNK/c-Jun磷酸化水平，最终抑制M1型极化。临床样本分析发现AAA患者血清PARP-1活性显著升高（0.28 vs 0.11，P=0.007），且是AAA独立危险因素（OR=4.12）。

这项研究创新性提出：M2-EVs作为天然纳米载体，通过miR221-5p/PARP-1/PP-1α/JNK/c-Jun轴重塑巨噬细胞极化平衡，不仅阐明了AAA发病的新机制，更为临床转化提供了潜在治疗策略。该发现对开发基于细胞外囊泡的靶向递送系统具有重要指导意义，也为其他炎症性血管疾病的治疗提供了新思路。