Cell子刊：测序分析揭示滤泡性淋巴瘤的三种亚型

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种起源于滤泡中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤。它通常进展缓慢，但部分患者有转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的风险。

近日，瑞典卡罗林斯卡医学院、华大基因、天津医科大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心等机构的研究人员对131个滤泡性淋巴瘤样本进行了全基因组测序，以寻找分子、临床和预后特征相同的肿瘤。

他们发现，滤泡性淋巴瘤可以分为C1、C2和C3三种亚型，这些亚型似乎具有不同的遗传改变、肿瘤侵袭性、患者结局、细胞起源和微环境特征。

这项研究成果于8月7日发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。

“我们的研究通过全基因组测序对滤泡性淋巴瘤进行全面表征，鉴定出三种与遗传和临床相关的分子亚型，” 作者在文中写道。

“将这一分类整合到临床实践和试验设计中，有望加强精准治疗并改善患者结局。”

C1亚型具有相对较好的临床预后，且24个月内疾病进展风险较低。这种亚型富含与BCL6相关的易位，并携带NOTCH/NF-κB突变。这些高级别肿瘤似乎具有“热”的微环境。

另一方面，C2亚型通常为低级别，含有影响染色质修饰基因（如CREBBP、EZH2或KMT2D）的突变，同时伴有BCL2-IGH易位。

C3亚型则与预后不良、无进展生存期缩短以及两年内疾病进展风险增加相关。这些肿瘤存在大量拷贝数变异，同时伴有NOTCH和NF-κB特征，与“冷”的微环境和肿瘤分级更高相匹配。

研究团队随后利用西方人群的另外227例患者的单核苷酸变异、结构变异和拷贝数变异数据，对这些结果进行了验证。他们还整合了104例肿瘤的RNA测序数据，以鉴定转录组特征、肿瘤微环境特征及细胞起源线索。

通过将RNA测序数据与1,800多种人类细胞的转录组进行比对，研究人员发现C2肿瘤起源于生发中心B细胞，而C3肿瘤源于滤泡外B细胞。

同样地，C2亚型的肿瘤表现出与生发中心B细胞样DLBCL相似的表达特征，而C1和C3亚型在转录水平上更类似于激活B细胞样DLBCL，且突变特征与激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）活性增强相关。

“值得注意的是，与C1和C2亚型相比，与预后不良相关的C3亚型表现出更强的AID驱动突变活性。这一发现与DLBCL中的观察结果一致，” 作者报告称。

此外，C1和C3亚型的滤泡性淋巴瘤感染乙型肝炎病毒（HBV）的可能性远高于C2亚型。约56%的C1亚型肿瘤伴有HBV感染，其次是C3肿瘤，约48%伴有HBV感染。相比之下，C2亚型肿瘤中仅有11%检测到HBV。

“这些结果很重要，因为当前的诊断方法依赖于形态观察和免疫组化，不足以区分C1和C3亚型与传统的C2亚型，” 作者写道，并表示C1/C3分类可能让HBV流行地区或民族多样化地区的患者受益。