环状RNA适配体靶向IGF2BP2克服BET抑制剂获得性耐药：三阴性乳腺癌治疗新策略

本刊推荐：针对BET抑制剂(BETi)在实体瘤治疗中普遍存在的获得性耐药难题，Guo等研究者聚焦TNBC(三阴性乳腺癌)，发现circRNA BISC通过特异性靶向RNA结合蛋白IGF2BP2，抑制c-MYC mRNA翻译从而逆转耐药。该研究不仅揭示IGF2BP2介导的翻译调控新机制，更为开发circRNA靶向疗法提供创新范式，相关成果发表于PNAS。

在肿瘤治疗领域，BET蛋白家族作为识别乙酰化组蛋白的表观遗传"阅读器"，通过调控c-MYC等癌基因表达成为重要靶点。然而BET抑制剂(BETi)在临床应用中面临严峻挑战——约50%实体瘤试验因快速出现的获得性耐药而终止。这种耐药性在c-MYC高度依赖的三阴性乳腺癌(TNBC)中尤为突出，传统策略如联合用药往往伴随毒性增加，迫切需要揭示耐药机制并开发精准干预手段。

针对这一关键科学问题，研究人员通过系统分析发现，耐药TNBC细胞中circRNA BISC表达显著降低，而RNA结合蛋白IGF2BP2异常激活。进一步研究揭示，BISC含有独特的"CAC-|9-12|-XGGX"基序，能特异性结合IGF2BP2的KH3/KH4结构域，从而竞争性阻断IGF2BP2与c-MYC mRNA的相互作用。

这种circRNA-RBP互作模式突破了传统表观遗传药物的作用框架，为克服耐药性提供了新视角。

研究团队采用多组学联用策略：首先通过全转录组测序鉴定耐药相关circRNA表达谱；建立CRISPR-Cas13b高通量筛选平台验证功能circRNA；结合RIP-seq(RNA免疫沉淀测序)分析IGF2BP2结合RNA动态变化；运用生物信息学预测RNA-蛋白互作基序；最后在PDX模型中评估体外转录环化BISC的治疗效果。样本来源于临床耐药TNBC患者源性异种移植模型。

主要研究发现包括：

1. 耐药机制解析：证实BETi长期暴露导致BISC下调，释放的IGF2BP2增强c-MYC mRNA翻译效率，独立于β-catenin/GLI2/MED1转录调控通路。

2. 分子互作验证：结构生物学分析揭示BISC通过KH3/KH4结构域选择性抑制IGF2BP2，与同源蛋白IGF2BP1/3无交叉作用。

3. 治疗策略开发：静脉注射的环化BISC在肿瘤组织特异性富集，与OTX015联用显著抑制耐药TNBC生长，且通过肝肾快速清除降低系统毒性。

这项研究的突破性意义体现在三个维度：科学层面，首次阐明circRNA通过翻译调控参与表观遗传药物耐药的新机制；技术层面，建立"目标导向"的circRNA筛选范式，突破传统差异表达分析的局限性；临床层面，开发出具有明确作用靶点的circRNA疗法，其模块化设计可拓展至其他"不可成药"RBP靶点。该成果为TNBC精准治疗提供新工具，同时为circRNA药物的临床转化奠定重要基础。